Cercetătorii descoperă celulele neuroblastomului care indică un prognostic defavorabil
Neuroblastomul reprezintă cea mai comună tumoră solidă întâlnită în afara creierului la copii, dar motivele pentru care unii copii răspund bine la tratament, în timp ce alții nu, rămân greu de înțeles.
Cercetătorii de la St. Jude Children’s Research Hospital, împreună cu colaboratorii lor, au creat unul dintre cele mai cuprinzătoare seturi de date despre celulele neuroblastomului, folosindu-l pentru a defini tipurile de celule ale tumorii și pentru a identifica o semnătură genetică asociată cu o populație celulară malignă, legată de un prognostic nefavorabil. De asemenea, echipa a creat modele derivate din pacienți care surprind această populație, pe care liniile celulare de laborator mai vechi nu le-au identificat. Descoperirile, publicate în Cancer Cell, oferă cercetătorilor un nou cadru și un set de instrumente pentru a studia neuroblastomul de înalt risc.
Celulele neuroblastomului sunt împărțite în două stări celulare: celule adrenergice (asociate cu boala de risc scăzut) și celule mezenchimale (asociate cu boala de risc înalt, rezistență la tratament și rezultate nefavorabile). Totuși, identificarea directă a celulelor mezenchimale legate de cancer în tumorile pacienților a fost o provocare, deoarece organismul conține și celule mezenchimale sănătoase, care pot fi confundate cu omologii lor maligni, complicând studiul acestora.
Pentru a găsi o metodă mai eficientă de identificare a acestor celule canceroase rezistente la tratament, cercetătorii au analizat 54 de tumori de la 50 de pacienți. Prin utilizarea mai multor tehnologii de vârf, inclusiv secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică și omica spațială, oamenii de știință au construit unul dintre cele mai cuprinzătoare seturi de date despre celulele neuroblastomului. Prin intermediul xenografturilor derivate din pacienți, care sunt celule tumorale umane cultivate în șoareci, echipa a izolat un profil clar de expresie genică asociat cu celulele mezenchimale maligne. Celulele mezenchimale sănătoase din tumora pacientului nu cresc în xenografturi.
Celulele tumorale xenograftate, generate ca parte a St. Jude Childhood Solid Tumor Network (CSTN), au fost esențiale pentru a demonstra că aceste celule nu doar că există, ci și pentru a defini caracteristicile lor moleculare și celulare. „Cu această nouă semnătură de expresie genică pentru celulele mezenchimale în neuroblastom, putem explora de ce rezultatele variază atât de mult între diferiți copii cu acest tip de cancer,” a declarat co-autorul Michael Dyer.
Pentru a verifica eficiența acestei semnături recent descoperite în identificarea celulelor mezenchimale legate de cancer în tumorile pacienților, cercetătorii au testat-o folosind o bază de date independentă de date de secvențiere RNA din tumorile pacienților. Noua semnătură a îmbunătățit semnificativ predicțiile pentru rezultate, în timp ce o semnătură preexistentă a liniilor celulare vechi de câteva decenii nu a avut același succes.
Pentru a evalua semnătura, cercetătorii au creat organoide (creșteri tridimensionale de celule canceroase formate în laborator) și linii celulare, pe lângă xenografturile lor. Oamenii de știință au folosit multiple abordări în cadrul acestor sisteme, inclusiv transcriptomica spațială, proteomica spațială, microscopie electronică și profilarea cromatinică. Semnătura de expresie genică a diferențiat între cele două tipuri de celule neuroblastomale în toate cazurile. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că cele două tipuri de celule au forme celulare distincte, organizare internă și comportamente diferite.
„Sunt fascinant de semnătura în sine, pentru că, indiferent de test, aceasta a fost foarte robustă. Acești markeri vor fi instrumente puternice pentru a înțelege mai bine neuroblastomul,” a spus Anand Patel.
Odată ce markerul a fost identificat și validat, grupul a creat modele suplimentare in vitro și noi linii celulare din xenografturi derivate din probele pacienților care aveau proporții variate de celule mezenchimale față de celule adrenergice. Aceste modele sunt disponibile la cerere prin CSTN, oferind cercetătorilor o resursă care ar putea revitaliza investigațiile asupra bolii de înalt risc. Aceste instrumente ar putea ajuta oamenii de știință să înțeleagă mai bine stările celulare ale tumorii, să identifice vulnerabilități și să evalueze posibile strategii de tratament.
„Modelele noastre noi sunt un punct de plecare pentru cercetarea neuroblastomului,” a spus Elizabeth Stewart. „Folosind acest set de date ca fundație, domeniul este pregătit să exploreze biologia acestui cancer pediatric mai profund și, în cele din urmă, să ne conducă spre îmbunătățirea rezultatelor pacienților noștri.”
