Un studiu leagă o proteină din sânge de memoria și schimbările cerebrale în sindromul Down

Un studiu leagă o proteină din sânge de memoria și schimbările cerebrale în sindromul Down

Un studiu recent publicat în revista „Alzheimer’s & Dementia” sugerează că modificările în β-synuclein, o proteină presinaptică, ar putea preceda biomarkerii sanguini asociați cu patologia bolii Alzheimer (AD) în rândul persoanelor cu sindrom Down (DS).

Modelarea vârstei pe baza datelor obținute a indicat că nivelurile de β-synuclein în ser au început să se abată de la cele ale grupurilor de control cu aproximativ două decenii înainte de apariția simptomelor așteptate ale AD. Nivelurile mai ridicate de β-synuclein au fost asociate cu hipometabolismul și atrofia corticală, corelându-se cu o performanță mai slabă în memoria episodică. Această creștere timpurie ar putea reflecta neurobiologia legată de trisomia 21, disfuncția sinaptică timpurie asociată cu AD sau ambele. Conform constatărilor, testarea β-synuclein ar putea fi o adăugare valoroasă în cercetarea evaluării disfuncției sinaptice asociate cu AD în rândul indivizilor cu DS.

Persoanele cu DS pot dezvolta modificări în sinapsele cerebrale legate de AD. Biomarkerii obiectivi sunt necesari pentru a detecta aceste schimbări sinaptice devreme în procesul bolii. Studii recente au arătat niveluri mai ridicate de β-synuclein în probe de sânge colectate de la indivizi cu DS. Modul în care aceste modificări se corelează cu alterările biomarkerilor sanguini patofiziologici pe continuum-ul AD rămâne neclar.

În cadrul acestui studiu unic, realizat într-un singur centru, cercetătorii au utilizat imunoprecipitarea-masă spectrometrie (IP-MS) pentru a cuantifica nivelurile de β-synuclein în rândul participanților la inițiativa Down Alzheimer Barcelona Neuroimaging Initiative (DABNI), împărțiți în grupuri fără simptome de AD (aDS), cu AD prodromal (pDS) și cu demență AD (dDS).

Studiul a evaluat modificările β-synuclein la 88 de indivizi adulți cu DS, dintre care 35 fără simptome de AD, 18 cu AD prodromal și 35 cu demență AD. De asemenea, pentru comparație, au fost incluși 43 de indivizi cognitivi neafectați fără DS din cohorta Sant Pau Initiative in Neurodegeneration (SPIN). Echipa a evaluat și asocierile dintre modificările β-synuclein și măsurile de neuroimagistică stabilite, precum și biomarkerii sanguini: tau fosforilat la treonina 217 (p-tau217) pentru patologia AD, proteina acidică fibrilară glială (GFAP) pentru modificările astrogliale și lanțul ușor de neurofilament (NfL) pentru daunele fibrelor nervoase. β-synuclein a fost măsurată în ser, în timp ce ceilalți trei biomarkeri au fost măsurați în plasma sanguină.

Participanții au completat mai multe evaluări neurologice și neuropsihologice. Pe lângă probele de sânge, participanții consimțitori au suferit o puncție lombară pentru a evalua biomarkerii din lichidul cefalorahidian (CSF). Grupa de control a fost selectată astfel încât să aibă concentrații normale ale biomarkerilor AD în CSF. Echipa a analizat, de asemenea, scanările prin rezonanță magnetică (MRI) pentru 60 de participanți cu DS și scanările PET cu fluor 18-fluorodeoxiglucoză (¹8F-FDG) pentru 42 de participanți. Folosind criteriile Manualului Diagnostic și Statistic al Tulburărilor Mintale, a cincea ediție (DSM-5), au fost categorisite severitatea dizabilității intelectuale (ID) pe baza raportărilor îngrijitorilor cu privire la cea mai bună funcționare a participanților. Examinarea Cambridge pentru Tulburările Mintale ale Persoanelor Vârstnice cu DS și alte dizabilități intelectuale (CAMDEX-DS) a evaluat simptomele demenței, în timp ce Examinarea Cognitivă Cambridge pentru Vârstnicii cu sindrom Down (CAMCOG-DS) a fost utilizată pentru a evalua performanța cognitivă. Cercetătorii au evaluat memoria verbală declarativă utilizând fazele de amintire imediată și întârziată ale testului Cued Recall Test modificat. Folosind modele de regresie liniară ajustate pentru severitatea ID, echipa a evaluat asocierile dintre β-synuclein și scorurile cognitive în rândul participanților cu ID ușoară sau moderată, în timp ce regresiile LOESS au estimat vârsta la care nivelurile biomarkerilor au început să se abată între participanții cu DS și grupurile de control.

Rezultatele au arătat că nivelurile de β-synuclein în ser erau deja mai ridicate la participanții în vârstă de 20 de ani și au crescut odată cu vârsta, până în anii 30, 40 și 50. Modelarea vârstei a indicat o divergență a nivelurilor cu aproximativ 21 de ani înainte de apariția așteptată a AD și cu mai mult de șapte ani înainte de modificările altor biomarkeri sanguini, inclusiv p-tau217, NfL și GFAP. Curba legată de vârstă a arătat o creștere pronunțată a β-synuclein la 40 de ani, cu aproximativ 10 ani înainte de așteptata apariție a simptomelor. Comparativ cu grupurile de control, nivelurile de β-synuclein erau de 1,83 ori, 2,82 ori și 3,67 ori mai mari în rândul participanților aDS, pDS și dDS, respectiv. β-synuclein a fost legată de scorurile CAMCOG-DS în rândul persoanelor aDS și pDS, dar nu și în cazul dDS. Atunci când au fost analizate separat în funcție de severitatea ID, asocierile cu CAMCOG-DS și amintirea imediată au rămas semnificative doar în ID ușoară, în timp ce asocierile cu amintirea întârziată au fost semnificative atât în ID ușoară, cât și în ID moderată.

Analizele imagistice au corelat nivelurile mai ridicate de β-synuclein cu atrofia corticală și hipometabolismul în regiunile cerebrale vulnerabile la AD, inclusiv cortexul prefrontal și regiunile temporale și parietale mediale și laterale. În rândul participanților cu DS fără simptome de AD, volumul de materie cenușie a fost asociat doar cu girusul fusiform, fără o asociere semnificativă cu metabolismul glucozei. În rândul participanților cu AD simptomatic (pDS și dDS), volumul mai mic de materie cenușie a fost asociat cu β-synuclein în regiunea temporală laterală stângă și talamus. Asocierile metabolice au implicat structuri temporale mediale și laterale și cingulatul posterior. Concentrațiile de β-synuclein în ser nu au variat semnificativ între sexe sau între purtătorii și nonpurtătorii apolipoproteinei E ε4 (APOE ε4) în grupurile cu DS și cele de control.

Aceste descoperiri susțin ideea că β-synuclein ar putea fi un marker timpurie bazat pe sânge al disfuncției sinaptice asociate cu AD în DS. Designul transversal al studiului nu permite stabilirea traiectoriilor individuale ale biomarkerilor. Studiul nu a stabilit dacă β-synuclein prezice declinul cognitiv viitor. Vârstele estimate ale divergenței depind, de asemenea, de dimensiunea eșantionului și de sensibilitatea testului, iar concluziile legate de imagistică au fost exploratorii, deoarece analizele nu au corectat pentru comparațiile multiple.

Dacă studii longitudinale suplimentare