Cercetătorii de la CHOP descoperă legătura între variantele MAP2K4 și un disorder neurodezvoltare
Cercetătorii de la Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) au identificat mecanismele unor modificări necunoscute anterior într-un gen, care conduc la simptome asociate cu un disorder neurodezvoltare.
Aceste descoperiri subliniază importanța unei căi critice și rolul acesteia în dezvoltarea creierului. Rezultatele au fost publicate în American Journal of Human Genetics.
MAP2K4 este o enzimă care activează calea JNK (c-Jun N-terminal kinase), esențială pentru neurodezvoltarea umană. Deși studiile anterioare au arătat că pierderea MAP2K4 este asociată cu mai multe tipuri de cancer, variantele din genul care produce această enzimă nu au fost legate de vreo boală. Totuși, alte gene asociate cu calea JNK au fost implicate în tulburări genetice, iar acest gen a fost considerat o cauză potențială a disorderelor neurodezvoltare.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au identificat nouă pacienți cu variante MAP2K4 de novo – ceea ce înseamnă că varianta nu a fost moștenită de la părinți – și un alt pacient cu o variantă MAP2K4 de moștenire necunoscută. Acești pacienți au prezentat mai multe simptome asociate cu un disorder neurodezvoltare, inclusiv întârziere în dezvoltare, epilepsie și malformații congenitale.
„Ca genetician clinic pediatric și cercetător, a fost întotdeauna important pentru mine ca fiecare copil să afle care este diagnosticul său”, a declarat Tomoki Nomakuchi, MD, PhD, un medic specialist în cadrul Diviziei de Medicină Genetică și Genomică de la CHOP. „Numai jumătate dintre copiii cu un sindrom genetic suspectat primesc un răspuns chiar și cu cea mai bună tehnologie, iar de fiecare dată când descoperim un nou sindrom, acesta deschide ușa pentru mai multe familii către o prognoză mai bună, oportunități de cercetare și, în cele din urmă, tratamente țintite.”
Peste identificarea pacienților, cercetătorii au dorit să înțeleagă mecanismele moleculare care stau la baza acestor simptome. Echipa de studiu a dezvoltat neuroni derivați din celule stem pluripotente induse, editate CRISPR cu deficit de MAP2K4, oferind o platformă pentru modelarea patologică și testarea preclinică în scopul înțelegerii acestui disorder necunoscut. Aceste celule stem au evidențiat o varietate de efecte negative asupra căii JNK, oferind o înțelegere mai bună a rolului acestei căi în neurodezvoltarea sănătoasă și un potențial țintă terapeutic pentru studii ulterioare.
„Bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Parkinson și boala Alzheimer, au implicat calea JNK, ceea ce, adăugând descoperirile acestui studiu, subliniază importanța remarcabilă a acestei căi pe parcursul întregii vieți”, a afirmat Elizabeth Bhoj, MD, PhD, un medic specialist în cadrul Diviziei de Medicină Genetică și Genomică de la CHOP. „Deși sunt necesare mai multe lucrări preclinice pentru a înțelege și aprecia cu adevărat rolul pe care MAP2K4 îl poate avea în disorderele neurodezvoltare, aceste descoperiri reprezintă primii pași critici necesari pentru a identifica și, potențial, a trata această comunitate de pacienți anterior necunoscută.”
