O nouă terapie de rejuvenare celulară păstrează identitatea celulelor și inversează îmbătrânirea
Pe măsură ce îmbătrânim, fiecare organ și țesut își pierde progresiv funcția și integritatea. Cercetătorii au identificat „semnele îmbătrânirii”, care nu doar că reflectă procesele specifice afectate de vârstă, dar sunt considerate și unelte ce, dacă sunt vizate cu succes, ar putea ajuta la întoarcerea ceasului biologic și la rejuvenarea țesuturilor.
Descoperirea lui Shinya Yamanaka din 2006, care a câștigat premiul Nobel, a arătat că suprasolicitarea a patru gene cunoscute sub numele de „factorii Yamanaka” poate reprograma majoritatea tipurilor de celule mature înapoi într-o stare nediferențiată, pluripotentă, marcând un moment important în cercetarea îmbătrânirii. Interesant este că, atunci când sunt exprimați doar pentru perioade scurte, acești factori pot reprograma parțial celulele vârstnice într-o stare mai tânără, inversând mai multe semne ale îmbătrânirii, menținând totodată funcțiile lor specializate.
Din păcate, utilizarea terapeutică a factorilor Yamanaka ridică îngrijorări pentru unii cercetători, deoarece suprasolicitarea acestora crește riscul de formare a cancerului. De aceea, cercetătorii caută alți factori care să rejuveneze țesuturile îmbătrânite într-un mod mai sigur și mai controlabil. „În reprogramare există un compromis fundamental între rejuvenare și identitatea celulară; atingerea uneia fără a pierde cealaltă necesită o echilibrare delicată”, a declarat Alex Plesa, primul coautor al unui studiu care prezintă o nouă posibilitate de a rezolva această provocare.
Studiul, condus de George Church, membru al facultății la Wyss Institute de la Universitatea Harvard, și coordonat de Plesa, în colaborare cu grupul de biologie computațională condus de Antonio del Sol la CIC bioGUNE-BRTA, a dezvoltat mai întâi un predictor de vârstă inovator. Acesta a fost un algoritm de învățare automată antrenat pe profile de expresie genică (transcriptomică) din diverse procese de îmbătrânire în celulele fibroblastice umane, acoperind o gamă largă de vârste. Predictorul a reușit să determine cu precizie „vârsta transcriptomică” a celulelor cutanate obținute de la mai mulți donatori.
Folosind acest predictor de vârstă ca o modalitate de evaluare, echipa a putut să evalueze o colecție concentrată de gene care se anticipa că ar putea influența procesele de îmbătrânire într-un mod sau altul. Scopul a fost de a identifica candidați care, atunci când sunt suprasolicitați, ar putea schimba scorul de îmbătrânire inițial atribuit liniilor celulare fibroblastice vechi într-un scor mai tânăr. Genele cu cel mai mare scor, codificând un factor de procesare a ARN-ului cunoscut sub numele de SRSF1, au demonstrat capacitatea de a reduce caracteristicile corespunzătoare mai multor semne ale îmbătrânirii, precum senescența celulară, stresul proteostatic și inflamația cronică de grad scăzut. Când a fost administrat șoarecilor vârstnici, SRSF1 a redus rata de îmbătrânire a animalelor și le-a extins durata de viață cu 14%, evidențiind SRSF1 ca o țintă „geroprotectoare”. Descoperirile sunt publicate în Nature Aging.
„Un obiectiv pe termen lung al laboratorului meu a fost să concepem strategii utile clinic pentru de-îmbătrânire, prin identificarea genelor care, atunci când sunt inginerizate în genom pentru supra-exprimare sau sub-exprimare în țesuturile țintă îmbătrânite, pot extinde durata de sănătate umană. Platforma și rezultatele noastre referitoare la SRSF1 reprezintă un pas important în această căutare”, a declarat George Church.
„Cea mai folosită ‘clocot de îmbătrânire’, ceasul epigenetic, evaluează modificările chimice ale genomului care apar odată cu îmbătrânirea, ca unul dintre semnele îmbătrânirii. Însă, nu se scalează bine pentru abordările de screening din cauza costurilor ridicate și a dificultăților de interpretare a schimbărilor sale extinse”, a spus Plesa. „Ideea de a prezice vârsta celulelor pe baza expresiei genelor a avut mult sens, deoarece fiecare proces de rejuvenare trebuie, în mod inevitabil, să se manifeste prin programe de expresie genică modificate care conduc la recuperarea funcționalităților celulare mai tinere.”
Urmând acest instinct, Church și Plesa au colaborat cu del Sol, un profesor de cercetare Ikerbasque, și Sascha Jung, pentru a dezvolta un algoritm bazat pe învățare automată care prezice vârsta pe baza modificărilor în expresia genelor implicate în diferite procese. Integrarea schimbărilor într-un model de îmbătrânire transcriptomică a oferit o imagine de ansamblu precisă asupra sănătății și vârstei celulelor. Acest predictor inovator a raportat cu exactitate modificările vârstei transcriptomice în trei linii de fibroblaste derivate de la donatori cu vârste de 55, 65 și 79 de ani, după ce echipa le-a tratat cu diverse intervenții experimentale destinate schimbării duratei de viață, inclusiv factorii Yamanaka și altele.
Exploatând pe deplin predictorul de vârstă transcriptomică, cercetătorii au conceput o bibliotecă concentrată de gene care se anticipa că ar putea influența îmbătrânirea și ar putea fi suprasolicitate în liniile celulare fibroblastice vârstnice. „Am lucrat pe premisa că supra-exprimarea unei singure gene cu rezultate validate de rejuvenare ar putea fi avansată eventual într-o terapie genică specifică pentru organ sau țesut, dacă este combinată cu sistemul de livrare potrivit”, a spus Plesa.
Echipa a evaluat toate genele din bibliotecă folosind predictorul lor inovator de vârstă și a analizat efectele asupra caracteristicilor specifice ale îmbătrânirii. Genele care au ieșit în evidență au fost cea care codifică factorul de procesare a ARN-ului SRSF1, care a orientat multiple procese de îmbătrânire către stări mai tinere. Aceste efecte de rejuvenare s-au înregistrat atât pe ceasul epigenetic al îmbătrânirii, cât și asupra semnelor funcționale, reducând senescența celulară, semnalizarea inflamatorie și stresul proteostatic, restabilind în același timp programele de reparare a ADN-ului. Este important de menționat că fibroblastii rejuvenați și-au menținut identitatea: au păstrat morfologia tipică în formă de fus, au continuat să exprime genele care codifică funcțiile tipice ale fibroblastelor și nu au activat programele de pluripotentă activate de factorii Yamanaka.
În final, echipa a dorit să verifice dacă efectele de rejuvenare observate ca urmare a suprasolicitării SRSF1 s-au transferat și într-un sistem in vivo mult mai complex. Foarte interesant, atunci când au ambalat gena SRSF1 într-un virus asociat adeno-tropic pentru ficat și l-au utilizat pentru a trata șoareci, au observat rejuvenarea ficatului și beneficii sistemice: animalele tratate cu SRSF1 au devenit mai puțin fragile și au trăit mai mult, cu o durată medie de viață extins
