Insuficiența cardiacă afectează măduva osoasă și stimulează inflamația dăunătoare
Insuficiența cardiacă (IC) alterează măduva osoasă (MO), reducând celulele protective care reglează inflamația, conform unui studiu realizat la Science Tokyo.
Studiul arată că stresul cardiac reduce o populație de celule stromale mezenchimale (CSM) care produce factor de creștere similar EGF legat de heparină. Această reducere a semnalizării protective modifică celulele stem care formează sângele și promovează macrofagele inflamatorii. Rezultatele identifică nișa MO ca un regulator important al modificărilor imune pe termen lung asociate cu IC, sugerând posibile ținte pentru terapii viitoare.
Insuficiența cardiacă este o afecțiune în care inima nu reușește să pompeze sângele eficient. Totuși, efectele acesteia depășesc doar circulația. IC este, de asemenea, cunoscută pentru a provoca o formă durabilă de memorie imună înnăscută în celulele stem care sintetizează sângele și celulele progenitoare prezente în măduva osoasă. Aceasta poate facilita producția de celule imune care promovează inflamația și agravează funcția cardiac. Totuși, mecanismul exact al acestui proces rămâne neclar.
O echipă de cercetători, inclusiv Profesorul Katsuhito Fujiu de la Departamentul de Fiziologie Integrativă, Institutul de Științe Tokyo, împreună cu Profesorul Ichiro Manabe de la Departamentul de Medicină a Sistemelor, Școala de Medicină, Universitatea Chiba, și Doctorul Kohsaku Goto de la Departamentul de Medicină Cardiovasculară, Universitatea din Tokyo, precum și Yukiteru Nakayama de la Institutul Metropolitar de Științe Medicale din Tokyo, au colaborat pentru a umple această lacună de cunoștințe.
Cercetătorii au studiat două populații importante de celule din MO în modele de șoarece: celulele stromale mezenchimale (CSM), care susțin dezvoltarea celulelor sanguine, și celulele stem/progenitoare hematopoietice (CSPH), care sintetizează celule sanguine și imune. Aceștia au investigat modul în care interacțiunile dintre aceste celule se schimbă în timpul IC și contribuie la modificările imune pe termen lung. Rezultatele lor au fost publicate în volumul 17 al revistei Nature Communications pe 26 august 2026.
Cercetătorii au combinat secvențierea RNA la nivel de celulă unică, transplantul celular, perturbarea moleculară și analiza datelor umane din MO pentru a studia modul în care stresul cardiac schimbă nișa MO.
Ei au descoperit că o populație de CSM pozitive pentru receptorul leptinei (Lepr+) din MO joacă un rol important în transmiterea efectelor stresului cardiac către celulele stem care formează sângele. În condiții normale, un subset din aceste CSM produce factor de creștere similar EGF legat de heparină (HBEGF), o proteină de semnalizare care ajută la menținerea unei producții echilibrate de celule sanguine. Datorită acestui rol protector, aceste CSM care produc HBEGF pot fi considerate „celule gardiene” ale nișei MO. Totuși, IC determină reducerea acestei populații de CSM și promovează conversia CSM-urilor în celule adipocitare.
Pierderile de HBEGF schimbă modul în care se dezvoltă CSPH-urile. Semnalizarea redusă HBEGF alterează dezvoltarea CSPH-urilor, îndreptându-le spre producerea unui număr mai mare de celule mieloide și crescând numărul celulelor imune inflamatorii. În special, cercetătorii au observat o creștere a macofagelor CCR2hi, o populație asociată cu răspunsuri inflamatorii în inimă. Atunci când CSM-urile din șoareci cu IC au fost transplantate cu progenitori sănătoși de celule sanguine, șoarecii receptori au dezvoltat ulterior remodelări cardiace mai mari și disfuncții, demonstrând că CSM-urile alterate pot influența celulele hematopoietice în moduri care afectează inima.
Cercetătorii au identificat, de asemenea, mecanismul care stă la baza pierderii acestor CSM protective. IC suprimă semnalizarea Notch-HES1 în CSM-urile Lepr+. Această reducere duce la o activitate crescută a PPARγ, un regulator al formării adipocitelor, ajutând la direcționarea CSM-urilor spre un stadiu adipogenic. Reducerea specifică a HBEGF în CSM-uri a promovat, de asemenea, producția de celule sanguine cu bias mieloid și disfuncția cardiacă, sprijinind un rol direct al HBEGF derivat din CSM în reglarea acestui proces.
Cercetătorii au căutat, în continuare, dovezi că acest mecanism ar putea fi relevant și pentru oameni. Ei au identificat o populație corespunzătoare de CSM-uri care produc HBEGF în MO uman. De asemenea, au descoperit că persoanele cu IC aveau aproximativ de zece ori mai multă grăsime în MO decât persoanele sănătoase corespunzătoare.
„Descoperirile noastre sugerează că schimbările în mediul MO observate în modelele noastre experimentale pot fi, de asemenea, relevante pentru IC uman,” subliniază Fujiu. Totuși, datele obținute la oameni nu stabilesc că grăsimea crescută din MO cauzează IC.
În general, nișa MO apare ca un component important al memoriei imune înnăscute asociate cu IC. Mai degrabă decât a acționa doar ca o sursă pentru celule sanguine, MO poate răspunde la stresul cardiac prin schimbarea mediului său celular, conturând, în cele din urmă, celulele imune care ajung la inimă. Studiul subliniază rolul protector al populației de CSM-uri care produc HBEGF și identifică căile care controlează menținerea acesteia, inclusiv semnalizarea Notch–HES1, ca posibile domenii pentru investigații viitoare.
