Un opioid experimental activat de lumină elimină efectele secundare periculoase
Analgezicele opioide sunt unele dintre cele mai puternice medicamente pentru durere, dar vin și cu riscuri semnificative din cauza efectelor secundare, inclusiv dependența.
Un analgezic opioid experimental, creat pentru a fi activat și dezactivat reversibil cu ajutorul diferitelor frecvențe de lumină, își limitează acțiunea la zona dorită și nu afectează creierul, având potențialul de a elimina efectele secundare periculoase asociate cu opioidele actuale, conform unui studiu realizat de cercetători de la Weill Cornell Medicine și Universitatea din Pennsylvania.
Rezultatele acestei cercetări, publicate pe 15 octombrie în revista Cell, vizează o abordare nouă și mai precisă pentru administrarea medicamentelor.
Cercetătorii au dezvoltat un compus pe bază de morfină numit AM-3, care își schimbă forma în funcție de frecvența luminii la care este expus. Această schimbare conformațională alterează modul în care AM-3 interacționează cu receptorul mu-opioid, ținta principală a medicamentelor opioide. Prin abordarea numită „fotofarmacologie”, echipa a demonstrat că pot activa efectul analgezic al AM-3 doar în zonele necesare, oferind o ameliorare semnificativă a durerii fără efecte secundare în mai multe modele preclinice, inclusiv modele de durere provocată de cancer.
„Considerăm că aceasta reprezintă o descoperire semnificativă nu doar pentru gestionarea durerii, ci și pentru strategia generală a fotofarmacologiei, care are multe aplicații potențiale în biologie și medicină”, a declarat Dr. Joshua Levitz.
Studiul a fost realizat în colaborare cu laboratorul lui Dr. Dirk Trauner, profesor de Chimie și Farmacologie la Universitatea din Pennsylvania. Au contribuit semnificativ și Dr. Vsevolod Katritch și Dr. Cornelius Gati, amândoi din cadrul USC Dornsife College of Letters, Arts and Sciences.
Postdoctorandul Dr. Luca Posa și fostul student-doctorand Dr. Giovanna Romano de la Weill Cornell Medicine, Dr. Xiang Ji de la Universitatea din Pennsylvania, alături de doctorandul Saif Khan și postdoctorandul Dr. Antonina Nazarova de la USC Dornsife College, sunt co-primii autori ai studiului.
Opioidele, inclusiv morfina, codeina și fentanilul, își exercită majoritatea efectelor prin activarea receptorilor mu-opioid, prezenți în întregul creier și în coloana vertebrală, nervii periferici și intestin. Aceste substanțe pot fi foarte eficiente în reducerea durerii, dar activitatea lor extinsă în organism duce la efecte secundare, inclusiv constipație, toleranță (nevoia de doze din ce în ce mai mari), dependență și, potențial, suprimarea semnalelor cerebrale care controlează respirația. Anul trecut, conform Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, peste 40.000 de americani au murit din cauza supradozelor cu opioide.
„Ar fi groaznic să privăm persoanele care suferă de dureri debilitante de opioide, pentru că sunt foarte importante și eficiente”, a afirmat Dr. Trauner. „Totuși, dorim să le facem mai sigure, iar acesta este obiectivul nostru principal: să le facem mai sigure prin controlarea lor cu ajutorul luminii în periferie.”
Eliminarea sau, cel puțin, reducerea semnificativă a efectelor secundare ale analgezicelor opioide ar însemna direcționarea activității acestora în mod selectiv către neuronii sau fibrele nervoase unde sunt necesare. În cadrul studiului, echipa a demonstrat o soluție la această problemă, utilizând azobenzeni, compuși organici care își schimbă forma atunci când sunt expuși la anumite frecvențe de lumină, putând face acest lucru stabil și reversibil de-a lungul mai multor cicluri on/off.
Folosind microscopia electronică și alte instrumente de biologie structurală, echipa a creat mai mulți compuși morfină-azobenzen, care interacționează diferit cu receptorul mu-opioid în funcție de lumina la care au fost expuși. Unul dintre acești compuși, AM-3, a funcționat conform așteptărilor, activând receptorul mu-opioid puternic atunci când era în forma indusă de lumina ultravioletă, dar mai slab în forma indusă de lumina albastră.
Echipa a demonstrat că, în modelele preclinice, inclusiv modele de durere provocată de cancer osos și durere viscerală, injectarea AM-3 și iluminarea temporară a zonei dureroase cu lumină UV pentru a induce forma sa de înaltă potență a dus la un efect analgezic similar morfinei în acea zonă, cu semne reduse sau inexistente de toleranță, constipație și alte efecte secundare. AM-3 nu poate traversa cu ușurință bariera sângelui-creier, ceea ce ajută și la minimizarea efectelor secundare cerebrale, cum ar fi dependența și suprimarea respirației.
Cercetătorii speră să dezvolte în continuare această abordare prin studii preclinice și, în cele din urmă, să ajungă la studii clinice. O provocare posibilă este necesitatea de lumină ultravioletă pentru a induce forma sa de înaltă potență, lumină care poate dăuna ochilor și pielii. Cu toate acestea, cercetătorii lucrează la molecule succesoare care pot fi activate cu frecvențe de lumină vizibilă, sigure.
„Obiectivul nostru este să le facem sensibile la lungimi de undă mai mari, cum ar fi lumina roșie, care poate penetra profund pielea și țesutul”, a spus Dr. Trauner. „Trebuie să îmbunătățim fotocemia, dar avem câteva idei promițătoare în acest sens. De fapt, avem deja rezultate preliminare interesante.”
„Ideea activatorilor de receptori controlați de lumină există de aproximativ 15 ani, dar cred că prin aceste rezultate am dus-o mai departe decât oricine altcineva”, a adăugat el.
