Organoidele cerebrale: un instrument promițător pentru diagnosticarea și tratamentul Alzheimerului
O echipă de cercetători de la Johns Hopkins Medicine a descoperit dovezi că grupuri de țesut cerebral derivate din celulele pacienților cu boala Alzheimer ar putea fi folosite pentru a evalua cum anumiți pacienți cu această afecțiune neurodegenerativă ar putea răspunde la medicamentele prescrise frecvent pentru simptomele psihiatrice asociate.
Rezultatele, obținute în urma unui studiu asupra țesuturilor cerebrale cultivate în laborator, cunoscute sub numele de organoide, contribuie la un corp tot mai mare de dovezi care sugerează că organoidele cerebrale ar putea fi utilizate în viitor pentru a dezvolta și prescrie tratamente mai precise pentru subgrupurile de pacienți cu Alzheimer, cea mai comună formă de demență, afectând peste 7 milioane de americani.
În plus, cercetătorii au descoperit că particulele mici, cunoscute sub numele de vezicule extracelulare, secretate de organoide, ar putea conține informații celulare care să ajute la identificarea de noi biomarkeri pentru diagnosticarea și stadializarea bolii Alzheimer.
Un raport al acestor descoperiri, finanțat parțial de Institutul Național de Sănătate, a fost publicat pe 8 aprilie în revista „Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association”. „Studiul nostru sugerează că organoidele cerebrale derivate din pacienți și veziculele pe care le secretă pot ajuta la stadializarea bolii Alzheimer, investigarea mecanismelor care o conduc și evaluarea modului în care subgrupurile de pacienți pot răspunde la diferite tratamente”, afirmă Vasiliki Machairaki, asociată profesor de medicină genetică la Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins.
Deși nu există leacuri pentru boala Alzheimer, terapiile existente, cum ar fi inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), sunt prescrise frecvent pacienților cu simptome neuropsihiatrice, inclusiv anxietate, depresie și agitație, dar eficiența lor variază semnificativ. Machairaki menționează că aceste terapii au un succes diferit în tratarea simptomelor cu care se confruntă aproape toți pacienții.
Echipa de la Johns Hopkins a analizat modele miniaturale ale cerebelului, centrul de comandă al creierului situat în partea din spate a craniului, care reglează funcții vitale, inclusiv respirația, somnul și ritmul cardiac. Aceste modele ar putea dezvălui semnături moleculare care indică dacă un medicament ISRS, precum oxalat de escitalopram, este eficient în reducerea simptomelor bolii Alzheimer.
Din probele de sânge colectate cu permisiunea pacienților cu Alzheimer la Centrul de Cercetare a Bolii Alzheimer Johns Hopkins, finanțat de NIH, cercetătorii au reușit să transforme celulele sanguine în celule stem pluripotente induse, care pot deveni orice tip de celulă din organism.
Astfel, au generat organoide cerebrale care conțin celule cerebrale specializate, sau neuroni, care secretă neurotransmițătorul serotonină din celulele stem pluripotente induse derivate de la pacienți cu Alzheimer și indivizi sănătoși. Aceste celule au fost diferențiate în grupuri auto-organizatoare, de dimensiunea unei mazăre, care seamănă cu cerebelul. Cu sute de organoide cerebrale reprezentând pacienți individuali cu Alzheimer și indivizi sănătoși, Machairaki consideră că acest studiu este unul dintre cele mai mari realizate până în prezent pe organoide cerebrale pentru a studia această boală.
Folosind organoide cerebrale derivate din pacienți, cercetătorii au constatat că aceste țesuturi cultivate în laborator reflectă trăsături biologice importante ale bolii Alzheimer la nivel molecular. Comparativ cu organoidele provenite din indivizi sănătoși, cele derivate din pacienții cu Alzheimer au prezentat modificări în proteinele implicate în comunicarea celulelor cerebrale, inflamație și căile asociate bolii.
Echipa a expus apoi organoidele la oxalat de escitalopram, un antidepresiv prescris frecvent. În anumite organoide derivate din pacienți, medicamentul a crescut nivelurile proteinelor implicate în semnalizarea serotoninei și comunicarea între celulele cerebrale, căi cunoscute a fi vizate de antidepresive. În alte organoide, cercetătorii nu au observat modificări semnificative. „Am folosit aceste organoide pentru a modela modul în care țesutul unor pacienți poate răspunde la un ISRS prescris frecvent”, spune Machairaki. „La o scară largă, modelul nostru ar putea fi utilizat în cele din urmă pentru a identifica subgrupuri de pacienți, în funcție de mecanismele moleculare subiacente, care sunt mai susceptibili să răspundă la anumite medicamente și, astfel, să ne ajute să creăm tratamente precise și țintite pe termen lung.”
Apoi, cercetătorii au examinat dacă particulele mici eliberate de organoide, veziculele extracelulare, ar putea servi drept biomarkeri pentru boală și ar putea ajuta la evaluarea răspunsului la medicamente.
Înainte și după tratamentul cu antidepresivul escitalopram, echipa a analizat conținutul de proteine al veziculelor extracelulare eliberate din organoidele derivate din pacienți, precum și din controale sănătoase. Aceste vezicule extracelulare transportau proteine implicate în funcții cerebrale esențiale, cum ar fi comunicarea între neuroni, memoria și eliberarea neurotransmițătorilor.
Organoidele provenite de la pacienții cu Alzheimer au arătat modificări distincte în mai multe proteine asociate cu boala, inclusiv niveluri reduse ale proteinelor precum RAB3A, NSF și ATCAY, care sunt importante pentru semnalizarea normală a celulelor cerebrale. După tratament, unele dintre aceste proteine au crescut în anumite probe, în special cele implicate în semnalizarea serotoninei și în căile sinaptice vizate de antidepresive.
Cercetătorii au observat schimbări moleculare semnificative în unele organoide, în timp ce în altele nu au existat reacții notabile. Această variabilitate sugerează că veziculele extracelulare din organoidele cerebrale ar putea fi utilizate pentru a identifica pacienții care sunt mai susceptibili să beneficieze de anumite tratamente, afirmă Machairaki.
Următorul obiectiv al lui Machairaki este să dezvolte organoide cerebrale avansate, care să integreze celule imune și rețele asemănătoare vaselor de sânge, pentru a îmbunătăți similaritatea țesuturilor cu țesutul cerebral viu.
Cu cercetări suplimentare, Machairaki își imaginează utilizarea veziculelor extracelulare ca un fel de biopsie lichidă pentru a diagnostica și a stadializa pacienții cu un subtip distinct de boală Alzheimer. Aceasta subliniază că acest studiu reprezintă pași preliminari în această direcție.
