O abordare combinată încetinește creșterea osteosarcomului și prelungește supraviețuirea în modele preclinice
Cercetătorii de la St. Jude Children’s Research Hospital au identificat o vulnerabilitate terapeutică potențială în unele forme de osteosarcom.
Publicat astăzi în Journal of Experimental Medicine, un studiu a demonstrat că o abordare combinată a încetinit creșterea tumorii și a prelungit supraviețuirea în modele preclinice ale acestui tip de cancer osos pediatric. Tratamentul a degradat EP300, o proteină implicată în exprimarea oncogenelor în multe tipuri de cancer, și a inhibat AKT, un obiectiv bine cunoscut pentru medicamentele anti-cancer, subliniind astfel potențialul clinic al combinației.
Osteosarcomul prezintă o rată de supraviețuire mai scăzută comparativ cu multe alte tipuri de cancer, iar bolile recidivante și metastatice au rezultate deosebit de proaste. Având în vedere că, în ultimele 40 de ani, nu au fost aprobate noi tratamente pentru această boală, descoperirile oferă o nouă direcție terapeutică necesară.
„Am descoperit o combinație de compuși care pare promițătoare pentru o boală care este extrem de dificil de tratat și care nu a avut o îmbunătățire terapeutică majoră de mult timp”, a declarat Adam Durbin, MD, PhD, St. Jude Department of Oncology. „Este deosebit de interesant deoarece abordarea ar putea avea potențial și în cazul pacienților cu metastaze, care sunt cei mai puțin receptivi la terapiile actuale.”
Studiul se bazează pe cercetări anterioare care au arătat că EP300 poate fi țintit printr-un PROTAC, un tip de compus care marchează o proteină pentru distrugere. Această abordare a fost eficientă în modelele de neuroblastom, iar cercetătorii au investigat dacă degradarea EP300 ar putea funcționa și în osteosarcom. Au constatat că un subset mic, dar semnificativ, de probe era disproporționat de sensibil la această degradare.
Pentru a identifica motivul vulnerabilității acestor tumori la degradarea EP300, cercetătorii au analizat genetica tumorii. Cele mai multe probe de osteosarcom care au răspuns la degradarea EP300 prezentau mutații care hiperactivau calea AKT. AKT este un regulator central al multor procese celulare și este adesea disfuncțional în cancere. Există deja inhibitori aprobați de FDA pentru AKT, iar această conexiune a condus cercetătorii să combine degradarea EP300 cu inhibarea AKT. Medicamentele asociate au avut un efect sinergic în xenogreftele de tumori ale pacienților, încetinind creșterea tumorii și crescând supraviețuirea. Descoperirile sugerează că aceste mutații ar putea servi drept biomarker pentru sensibilitatea la abordarea combinată.
„Am observat intervenții care au fost selectate folosind genotipul unei tumori specifice și care au fost eficiente în alte boli, cum ar fi leucemiile”, a adăugat Brian Abraham, PhD, St. Jude Department of Computational Biology. „Rezultatele noastre oferă o modalitate strategică de a conecta genotipul osteosarcomului cu o terapie rațională potențială.”
Eficiența degradării proteinelor depinde de nivelurile de producție ale proteinelor. Pentru a înțelege de ce hiperactivarea AKT și degradarea EP300 au avut un efect sinergic în anumite modele de tumori, cercetătorii au comparat tumorile sensibile și cele rezistente din punct de vedere biochimic. Au descoperit că cancerele sensibile aveau o rată mai lentă de producție globală a proteinelor comparativ cu cele rezistente.
„O modalitate de a face un degrador mai puțin eficient este de a produce mai multe proteine decât celula poate degrada”, a explicat Abraham. „Am constatat că osteosarcomurile rezistente par să poată ‘depăși’ degradarea EP300 prin producerea de mai multe proteine în general.”
Această descoperire are implicații dincolo de osteosarcom. Companiile farmaceutice dezvoltă PROTAC-uri pentru multe boli. Dacă celulele bolnave cresc producția de proteine destul de mult pentru a depăși degradarea, acest mecanism ar putea duce la eșecul terapiei cu degradori proteici în anumite cazuri. Studiul de față oferă un exemplu timpuriu de cum prezicerea acestor niveluri de producție a proteinelor ar putea fi folosită în beneficiul terapeutic.
„Datele noastre sugerează că, în viitor, am putea fi capabili să identificăm un pacient al cărui osteosarcom este susceptibil la această terapie combinată prin secvențierea genomului”, a concluzionat Durbin. „Dacă putem personaliza tratamentul lor cu aceste informații, am putea găsi un punct de sprijin pentru a îmbunătăți rezultatele în unele dintre cele mai dificile cazuri de osteosarcom.”
