Un scor bazat pe șase gene ar putea îmbunătăți prognozele de supraviețuire în leucemia acută mieloidă
Activitatea a șase gene diferite poate ajuta la determinarea supraviețuirii pacienților cu leucemie acută mieloidă (AML), conform unui studiu publicat astăzi în Science Advances.
Rezultatele obținute de cercetătorii de la Centrul pentru Reglementare Genomică (CRG) din Barcelona constituie un fundament pentru noi metode de predicție a evoluției pacienților cu acest tip de cancer de sânge, care prezintă rezultate variabile de la un pacient la altul.
Echipa a creat un sistem de scor printr-o corelare repetată între experimentele de laborator efectuate pe șoareci și dosarele pacienților, căutând gene care să prezinte comportamente consistente în ambele contexte.
Au fost identificate șase gene care prezic în mod fiabil supraviețuirea pacienților. Unele gene (CARMIL1, HOPX și ALDH1A1) erau mai active la pacienții cu rezultate slabe, în timp ce altele (CALR, STAR și PHF19) erau mai puțin active.
Activitatea colectivă a celor șase gene, denumită PHFScore de către cercetători, a permis împărțirea pacienților în grupuri cu perspective de supraviețuire drastic diferite. „PHF19 singur deja ne oferă informații despre cum vor evolua pacienții, dar combinarea sa cu alte cinci gene reprezintă o îmbunătățire dramatică, oferindu-ne informații mai precise pentru prognoza AML,” a declarat profesorul de cercetare ICREA Luciano Di Croce, autor senior al studiului și cercetător la CRG.
Cercetătorii sugerează că acest scor ar putea contribui la dezvoltarea unor teste pronosticice viitoare. Pacienții suspectați de AML oferă deja o probă de măduvă osoasă pentru analize de laborator, iar măsurarea a șase gene este mai simplă și mai ieftină decât citirea unui profil genetic mai complex.
Unele dintre aceste gene nu au fost niciodată legate de cancerul de sânge și ar putea reprezenta, de asemenea, noi ținte terapeutice. „Aceste gene nu au fost descrise în leucemie sau chiar în modul în care se formează sângele. Nu știm încă ce rol au acolo, ceea ce le face demne de explorat,” a afirmat Dr. Gianni Gamarra, autor principal al studiului.
Studiul a început cu un accent inițial pe PHF19, care face parte dintr-o familie de gene ce mențin alte gene inactive, un sistem utilizat de celule în procesul lor de diferențiere de la celule imature la cele mature. Se consideră în general că această genă suprimă formarea cancerului de sânge.
Lucrările anterioare din laboratorul lui Luciano Di Croce, care a studiat PHF19 timp de mai bine de un deceniu, au arătat că șoarecii care nu au acest gen manifestă o afecțiune similară sindromului mielodisplastic, în care celulele sanguine nu se dezvoltă corect și se acumulează în organism fără a deveni canceroase.
„Leucemia se dezvoltă în etape, pe măsură ce o celulă acumulează treptat defecte,” explică Gamarra. „Pierderea PHF19 nu cauzează leucemie de una singură, dar este deja un pas pe calea dezvoltării acesteia.”
Noul studiu a întrebat ce se întâmplă când leucemia se dezvoltă în celule cu condiții inițiale similare – nu canceroase, dar nici complet sănătoase. Cercetătorii au introdus o genă care cauzează leucemie în celulele sanguine ale șoarecilor, atât cu, cât și fără PHF19. Celulele care nu aveau acest gen au format mai multe colonii în laborator și au avut o integrare mai ușoară atunci când au fost transplantate în șoareci. De asemenea, au rămas blocate într-o stare imatură, asemănătoare celulelor stem.
„Celulele sanguine formează o ierarhie,” spune Gamarra. „În vârful acesteia se află celulele stem, care sunt încă flexibile și ar putea deveni aproape orice. Pe măsură ce se maturizează, își asumă o identitate fixă. Cu cât un cancer păstrează mai multă plasticitate, cu atât este mai malign.”
Plasticitatea a făcut ca celulele să fie mai greu de tratat. Celulele care nu aveau PHF19 au ignorat în mare parte efectele medicamentelor chimioterapeutice, care sunt folosite frecvent pentru a forța celulele leucemice într-o stare matură, o strategie utilizată de medici împotriva unei boli în care celulele rămân blocate parțial în dezvoltare și se multiplică necontrolat.
Pentru a verifica dacă modelul lor pe șoareci reflectă boala umană, cercetătorii au comparat ce gene erau activate sau dezactivate atât în celulele de șoarece, cât și în datele generate în studii pe oameni. Aceeași patteră a apărut și în seturile de date ale pacienților.
Printre tinerii adulți tratați pentru AML, cei cu cele mai scăzute niveluri de PHF19 au supraviețuit pentru o perioadă mai scurtă decât cei cu cele mai ridicate. De asemenea, erau mai puțin susceptibili să intre în remisie după chimioterapia standard. Sub jumătate dintre ei au reușit acest lucru, comparativ cu până la 85% dintre pacienții cu cele mai ridicate niveluri.
„Pacienții au leucemie avansată, așa că comparăm șoarecii și oamenii în etape foarte diferite ale bolii, totuși datele moleculare indică aceeași direcție, ceea ce conferă modelului nostru o mare forță,” a spus Gamarra Figueroa.
Studiul a durat cinci ani pentru a fi finalizat, fiind condus de Luciano Di Croce și Gianni Gamarra la CRG, cu expertiză în celule unice din grupul lui Lars Velten și tehnologie din unitățile de Genomică și Citometrie în Flux ale CRG.
