Particule nanoscopice, potențial vehicul personalizabil pentru livrarea vaccinurilor împotriva cancerului
O particulă nanoscopică cu o structură unică, dezvoltată la MIT, prezintă un potențial semnificativ ca vehicul personalizabil pentru livrarea vaccinurilor personalizate împotriva cancerului.
Vaccinul este bazat pe un bacteriofag inofensiv, modificat, numit M13, care formează o nanofibră ce poate fi acoperită cu antigeni cancerigeni. Prin controlul precis al densității acestor proteine cancerigene, cercetătorii au descoperit că pot crea un vaccin care previne dezvoltarea tumorilor colo-rectale la șoareci.
Această particulă de livrare ar putea fi adaptată pentru a transporta diferite tipuri de antigeni, permițând astfel crearea de vaccinuri personalizate pentru a trata tumorile individuale ale pacienților, susțin cercetătorii.
„Ceea ce este grozav în legătură cu aceasta este că este modular și am putea schimba diferiți antigeni la cerere, așa că putem să o proiectăm pentru a fi specifică pacientului și pentru a viza un antigen cunoscut pentru un anumit tip de cancer”, afirmă Angela Belcher, profesor la James Mason Crafts în Inginerie Biologică și Știința Materialelor și membru al Institutului Koch.
Belcher este autorul principal al studiului, care a fost publicat în jurnalul Advanced Healthcare Materials. Shengnan Huang, cercetător la Institutul Koch, este autorul principal al lucrării. Jack Rudrum, Huaiyao Peng și Hao Nghi Luu, studenți la Institutul Koch, sunt, de asemenea, autori ai lucrării.
Asamblarea vaccinurilor virale
Pentru mai bine de 20 de ani, laboratorul lui Belcher a utilizat bacteriofagul M13 în diverse aplicații. Acest virus, care este inofensiv pentru oameni, constă dintr-un singur șir de ADN acoperit cu un înveliș proteic, sau capsidă.
Belcher a dezvoltat anterior tehnici pentru generarea de materiale prin ingineria acestor viruși pentru a se autoasamblare în schelete nanoscopice. Prin acoperirea acestor schelete cu materiale anorganice, pot fi create dispozitive funcționale, cum ar fi baterii, semiconductori, celule solare și catalizatori, cu un control precis asupra proprietăților electronice, optice și magnetice ale materialelor.
Recent, laboratorul lui Belcher a început să dezvolte metode pentru a controla caracteristicile fagului care ar putea permite reutilizarea acestuia pentru aplicații medicale, inclusiv livrarea vaccinurilor.
„Luăm acest set de instrumente pe care l-am lucrat și dezvoltat de-a lungul decadelor și îl formăm pentru a fi specific pentru terapiile vaccinurilor”, spune Belcher. „Unele dintre lecțiile învățate din fabricarea bateriilor și a tuturor celorlalte lucruri sunt acum ajustate pentru a crea vaccinuri personalizate.”
Capsida care înconjoară fagul M13 formează un filament lung din proteine virale. Pentru a crea vaccinuri, cercetătorii modifică una dintre aceste proteine, cunoscută sub numele de pVIII, prin atașarea unui antigen la capătul proteinei. Acest lucru se poate realiza prin adăugarea genei pentru antigen la ADN-ul virusului.
Unele dintre lucrările anterioare ale laboratorului sugeraseră că schimbarea densității antigenilor cancerigeni atașați de capsidă ar putea afecta puterea răspunsului imun rezultat. În noul studiu, Huang a dorit să găsească o modalitate de a controla acea densitate.
„Antigenul este ținta specifică pe care vrem să o inițiem ca răspuns imun, ceea ce înseamnă că trebuie să ne asigurăm că avem doza corectă de antigen pentru a ne asigura că putem avea un răspuns imun puternic”, explică ea.
Huang a descoperit că putea crește densitatea proteinelor modificate pVIII adăugând una sau două aminoacizi încărcați negativ la secvența proteinei. Densitatea putea fi ajustată suplimentar prin adăugarea unei mutații genetice care încetinește producția proteinei antigenului.
În acest studiu, cercetătorii au descoperit și cum să sporească capacitatea fagului de a acționa ca un adjuvant pentru vaccinuri, prin schimbarea secvenței genetice a ADN-ului virusului. Majoritatea vaccinurilor trebuie livrate împreună cu un adjuvant, cum ar fi hidroxidul de aluminiu, care ajută la stimularea unui răspuns imun puternic. Cu toate acestea, fagul M13 poate acționa ca un adjuvant propriu, deoarece ADN-ul cu un singur șir activează o cale numită TLR9, care este parte a sistemului imunitar înnăscut al organismului.
„Putem controla lungimea exactă. Putem controla exact expresia antigenului, densitatea, modelul, cantitatea exactă de adjuvant. De multe ori, cu un vaccin, trebuie să pui un alt adjuvant cu el, dar acum totul este codificat genetic”, spune Belcher.
Vizarea tumorilor
Folosind aceste tehnici, cercetătorii au demonstrat că pot proiecta faguri care exprimă un antigen numit SIINFEKL la densități variind de la 6 la 70 la sută. SIINFEKL, o proteină mică care poate fi proiectată în tumori, este adesea folosită ca model pentru a testa eficacitatea vaccinurilor.
Cercetătorii au testat două dintre aceste vaccinuri la șoareci, unul cu densitate de 6 procente și altul cu 35 de procente, descoperind că cel cu densitate de 35 de procente a fost cel mai protector.
După vaccinarea cu particulele de densitate mai mare, șoarecii aveau mult mai puține șanse să dezvolte tumori atunci când erau expuși ulterior la celule canceroase de melanom care exprimau antigenul SIINFEKL. Acești șoareci au generat, de asemenea, mai multe celule T care vizează SIINFEKL. Acest lucru se datorează, în parte, faptului că celulele dendritice, care ajută la activarea celulelor T, erau mai predispuse să preia vaccinurile cu densitate mai mare a antigenului, au descoperit cercetătorii.
Într-un alt set de experimente, cercetătorii au creat și testat un vaccin care transporta un neoantigen, care este prezent doar în celulele tumorale. Această proteină, cunoscută sub numele de ADPGK, este specific exprimată de tumorile colonului într-un model de cancer la șoareci. Când a fost administrat vaccinul cu densitate mai mare, acești șoareci aveau mult mai puține șanse să dezvolte tumori colo-rectale.
În acest studiu, cercetătorii au testat vaccinul ca o metodă de prevenire a apariției cancerului, iar în lucrările lor anterioare, l-au adaptat pentru a fi utilizat în tratarea tumorilor colo-rectale care s-au format deja. În viitor, ei speră, de asemenea, să îl utilizeze pentru a combate alte tipuri de cancer.
„Această lucrare interesantă adaugă o altă roată pentru a îmbunătăți potențialul de translatie al platformei fagului M13 pentru imunoterapiile împotriva cancerului”, spune Alberto Danielli, profesor asociat de biologie moleculară la Universitatea din Bologna, care nu a fost implicat în studiu. „Aștept cu nerăbdare să văd dacă această platformă este, de asemenea, eficientă împotriva tumorilor deja stabilite și dacă pot fi afișați antigeni tumorali suplimentari cu o eficacitate moleculară și imunologică comparabilă.”
Această platformă ar putea fi deosebit de potrivită
