Targetarea unei proteine cerebrale ar putea contribui la tratamentul tulburărilor neurologice legate de MEF2C
O proteină de semnalizare specifică din creier ar putea reprezenta o țintă terapeutică pentru tulburările neurologice cauzate de ștergerea genei MEF2C, asociată cu autismul, conform unei cercetări realizate de Universitatea din Illinois Urbana-Champaign.
Ștergerile sau mutațiile genei MEF2C sunt legate de mai multe tulburări neurologice și de dezvoltare, inclusiv autism, epilepsie și boala Alzheimer, a declarat Nien-Pei Tsai, profesor de fiziologie moleculară și integrativă la Illinois.
Termenul de haploinsuficiență MEF2C se referă la situația în care o persoană are doar o copie a genei, în loc de cele două obișnuite. Aceasta este o condiție caracterizată prin handicap intelectual, tulburare de spectru autist și crize convulsive.
Deși haploinsuficiența MEF2C este o tulburare genetică rară, proteina MEF2C este asociată cu multe alte afecțiuni. Dereglementarea acesteia a fost legată de diverse tipuri de autism. „Sperăm ca prin înțelegerea MEF2C să putem crește cunoștințele nu doar despre haploinsuficiență, ci și despre multe alte tulburări neurodezvoltale asociate cu MEF2C”, a adăugat Tsai.
Un studiu anterior al lui Tsai a identificat o legătură între haploinsuficiența MEF2C și proteina de semnalizare neuronală PSD-95, care este de asemenea asociată cu epilepsia, boala Alzheimer și alte tulburări neurologice. În noua cercetare, echipa lui Tsai a investigat mai îndeaproape acea legătură pentru a explora dacă PSD-95 ar putea fi o țintă terapeutică pentru ștergerile MEF2C.
„MEF2C are o legătură indirectă pentru a reglementa stabilitatea acestei proteine PSD-95”, a declarat Tsai. „Am presupus că, dacă un pacient are mai puțin MEF2C, nivelul PSD-95 va crește, deoarece nu este degradat așa cum ar trebui. Am vrut să verificăm acest lucru și să vedem care ar fi efectul dacă am putea apoi să scădem PSD-95.”
Cercetătorii au crescut șoareci cu o singură copie a genei MEF2C. Acești șoareci au prezentat crize severe și deficiențe cognitive, pierzând capacitatea de a recunoaște obiecte noi și de a socializa cu alți șoareci. Echipa a descoperit că nivelurile de PSD-95 erau într-adevăr crescute în creierele șoarecilor afectați.
Pentru a determina dacă țintirea PSD-95 ar putea fi o strategie eficientă pentru tratamentul celor cu haploinsuficiență MEF2C, cercetătorii au încercat două metode de reducere a PSD-95. În primul rând, au dezvoltat o linie de șoareci care aveau nu doar o copie a MEF2C, ci și doar o copie a genei pentru PSD-95, numită „knocking down” a unei gene. În al doilea rând, au administrat un medicament care inhibă interacțiunea PSD-95 cu receptorul său în neuroni șoarecilor cu haploinsuficiență MEF2C, dar cu PSD-95 normal.
„Surprinzător, abilitatea de recunoaștere a obiectelor noi și capacitatea de recunoaștere a noilor șoareci au fost restaurate prin reducerea sau inhibarea PSD-95”, a afirmat Meijin Pan, studentă absolventă și primul autor al lucrării. „Crizele severe au fost restabilite în intervalul normal pe care îl vedem la șoarecii de tip sălbatic. Aceasta sugerează că inhibarea PSD-95 ar putea fi o țintă terapeutică pentru a reduce crizele și a salva anumite abilități cognitive la cei cu haploinsuficiență MEF2C sau alte condiții care scad MEF2C.”
Echipa lui Tsai a descoperit anterior că nivelurile crescute de PSD-95 erau conectate la activitatea crizelor în etapele inițiale ale unei forme familiale a bolii Alzheimer, sugerând că această proteină joacă un rol critic în funcția neuronală și că nivelurile sale trebuie controlate cu strictețe, a declarat Tsai.
În continuare, cercetătorii intenționează să exploreze rolul receptorului cu care interacționează PSD-95, numit receptor NMDA, care este un canal major de calciu și un factor important al semnalizării neuronale. Aceștia doresc să studieze efectele secundare ale excesului de PSD-95 pentru a identifica alte posibile ținte.
„Știm că receptorul NMDA este probabil mai activ în creierele șoarecilor cu MEF2C, dar nu avem idee ce ar putea provoca acest lucru pentru șoareci. Sperăm că, pe viitor, vom putea identifica noi ținte sau poate noi medicamente care pot viza specific acest parcurs”, a concluzionat Tsai.
