Un inhibitor covalent nou vizează DNAJC9 pentru a controla inflamația în sepsis
Această publicație recentă din Acta Pharmaceutica Sinica B abordează descoperirea inhibitorului covalent A12 și identificarea DNAJC9 ca o potențială țintă medicamentoasă pentru inflamația asociată sepsisului.
Inflamația excesivă contribuie la leziuni organice în sepsis, generând necesitatea unor noi abordări pentru controlul răspunsului imun disfuncțional. Produsele naturale reprezintă puncte de plecare pentru descoperirea de medicamente, însă activitatea și țintele moleculare ale acestora necesită adesea investigații suplimentare.
Autorii articolului au modificat tanshinona IIA, un compus găsit în planta medicinală Salvia miltiorrhiza, prin introducerea unei grupe chimice concepute pentru a forma o legătură covalentă cu o proteină țintă. Screeningul și optimizarea structurală au dus la identificarea A12, care a demonstrat o activitate antiinflamatorie de aproximativ 100 de ori mai mare decât compusul de bază și a inhibat eliberarea citokinelor inflamatorii la concentrații submicromolare în experimentele celulare.
Administrarea orală a A12 a dus la o reducere a TNF-α, IL-6 și IL-12 într-un model de inflamație sistemică acută indusă de lipopolizaharide la șoareci, iar experimentele suplimentare au arătat o diminuare a leziunilor pulmonare și intestinale. A12 a prelungit, de asemenea, fereastra de supraviețuire într-un model de sepsis prin ligatura și puncția cecală.
Utilizând sonde chimice și analize proteomice, cercetătorii au identificat DNAJC9, un co-chaperon din sistemul proteinelor de șoc termic, ca țintă directă. Experimentele ulterioare au demonstrat că A12 formează o legătură covalentă la reziduul de cisteină 243 al DNAJC9. Reducerea expresiei DNAJC9 a suprimat, de asemenea, citokinele inflamatorii și a diminuat efectul adițional al A12, susținând rolul acestei ținte în activitatea compusului.
Constatările corelează modularea DNAJC9 cu acumularea nucleară a HSP70 și suprimarea semnalizării inflamatorii NF-κB, deși mecanismul detaliat necesită investigații suplimentare. Această cercetare identifică un rol anterior nerecunoscut pentru DNAJC9 în inflamație și stabilește A12 ca un compus principal pentru dezvoltări ulterioare.
Probele provin din studii celulare și experimentale pe animale; siguranța și eficacitatea sa la oameni rămân de stabilit. Aplicația propusă este controlul inflamației acute asociate sepsisului, alături de tratamentul infecției subiacente.
