Cercetătorii de la MSK descoperă detalii despre primele momente ale unei tumori

Cercetătorii de la MSK descoperă detalii despre primele momente ale unei tumori

Cercetătorii de la Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) și colaboratorii lor aduc noi informații despre primele momente ale unei tumori, arătând cum celulele pulmonare cu mutații cauzatoare de cancer recrutează ajutoare din țesutul sănătos din jur pentru a facilita dezvoltarea tumorii.

Corupția mediului local – ceea ce oamenii de știință numesc „microambientul tumoral” – începe surprinzător de devreme, pe măsură ce tumorile își fac apariția, conform unui studiu publicat pe 22 aprilie în revista Nature.

Rezultatele echipei arată că atunci când această comunicare cu celulele din jur este perturbată, tumorile nu mai cresc.

„Am descoperit, de asemenea, că această transformare a mediului local este reversibilă, dacă este prinsă suficient de devreme. Acest lucru deschide calea pentru noi strategii de tratament și prevenție,” afirmă Joo-Hyeon Lee, PhD, biolog dezvoltator la Institutul Sloan Kettering de la MSK.

Cercetarea a fost realizată pe modele de șoareci cu cancer pulmonar având mutații KRAS – una dintre cele mai comune modificări genetice în această boală – precum și în „assembloide” 3D, organe miniature create din țesut pulmonar de șoareci și oameni. Studiul a fost condus de Erik Cardoso, un student doctorand în laboratorul lui Lee.

Cancerul deturnează răspunsul de vindecare al organismului.

Cercetarea se bazează pe lucrările anterioare ale lui Lee privind răspunsul țesutului pulmonar sănătos la leziuni.

În mod normal, atunci când un țesut pulmonar este deteriorat, celulele stem specializate intră într-o stare regenerativă, devenind flexibile pentru a înlocui celulele afectate. Apoi, odată ce leziunea este reparată, ele revin la normal.

Însă, când aceste celule stem dobândesc o mutație cauzatoare de cancer în gena KRAS, ele rămân blocate în această stare regenerativă și se înmulțesc necontrolat, formând tumori.

Lee a început să studieze acest proces când laboratorul său se afla la Universitatea Cambridge și a continuat proiectul la MSK. Proiectul a fost inițiat de Jinwook Choi, PhD, un fost postdoctorand în laboratorul lui Lee, care acum este profesor asistent la Institutul de Știință și Tehnologie Gwangju din Coreea.

O rețea de comunicare în trei pași.

P folosind experimente sofisticate care le-au permis să urmărească celulele tumorale individuale de la momentul în care au dobândit mutații KRAS, echipa a reușit să cartografieze ce se întâmplă în continuare cu o precizie remarcabilă.

Ce au descoperit este un proces în trei etape:

În primul rând, celulele mutate intră în stări regenerative și produc niveluri ridicate ale unei proteine numite amphiregulin (AREG). „Acesta este un semnal de stres, care este primit de celulele sănătoase din apropiere,” spune Lee.

În al doilea rând, celulele de țesut conjunctiv numite fibroblaste primesc acest semnal și acționează de parcă ar răspunde la o leziune. Fibroblastele devin „fibrotice”, producând o structură fibrosă în jurul tumorilor, la fel cum ar proceda în timpul vindecării normale a rănilor.

În al treilea rând, fibroblastele activate ajută celulele tumorale să crească și, de asemenea, trimit propriile semnale care remodelază răspunsul imun local. Macrofagele se extind la locul respectiv și, de fapt, suprimă răspunsul imun, în loc să atace celulele mutate. Acest lucru se întâmplă deoarece aceste celule reprogramate cheamă în ajutor celule greșite – în loc să atragă celule imune care luptă împotriva cancerului, ele recrutează celule precum neutrofilele și celulele T regulatorii, a căror rol normal este de a calma lucrurile și de a preveni sistemul imunitar să reacționeze excesiv și să dăuneze propriilor țesuturi ale organismului.

Rezultatul este un ciclu auto-reinforțat, explică Cardoso. Mediul remodelat ajută celulele tumorale să-și mențină starea regenerativă, în timp ce celulele tumorale continuă să emită apelul lor de stres, care remodelază țesutul din jurul lor. Împreună, aceste condiții creează un mediu favorabil pentru creșterea și progresia tumorii.

Rolul critic al fibroblastelor.

O idee cheie în studiu a venit din analiza datelor realizată de Cardoso, spune Lee.

Deși proiectul s-a concentrat inițial pe interacțiunile dintre celulele mutate și celulele imune, Cardoso a identificat fibroblastele ca fiind intermediarul critic – celulele esențiale care susțin celulele mutate KRAS și construiesc un mediu imun protector pentru tumoră.

Blocarea semnalelor de leziune poate preveni formarea tumorilor.

Cercetătorii au ridicat apoi o întrebare crucială: Ce se întâmplă dacă perturbăm această rețea de comunicare între celulele cauzatoare de cancer și celulele normale din vecinătate?

Ei au folosit un inhibitor EGFR aprobat pentru tratarea cancerului pulmonar avansat cu mutații EGFR pentru a bloca semnalizarea de stres AREG – iar rezultatele au fost dramatice. Fibroblastele au rămas normale, răspunsul imun nedorit nu a avut loc, iar dezvoltarea tumorilor a fost sever afectată. Echipa a observat rezultate similare și atunci când au șters gena AREG din celulele mutate. Fără semnalul de stres, fibroblastele și celulele imune au rămas în stările lor normale, iar tumorile nu au mai evoluat.

Încă mai remarcabil, când au blocat activitatea KRAS în leziunile timpurii care deja se formaseră, multe dintre aceste schimbări s-au inversat.

„Dincolo de modificările genetice, comunicarea cu celulele sănătoase din apropiere pentru a construi un ‘niche pre-canceros’ este esențială pentru creșterea tumorilor,” afirmă Lee. „Îmbucurător este că, în aceste stadii timpurii, aceste celule din jur modificate pot încă să revină la normal.”

De la modelele pe șoareci la celulele umane.

Cu toate acestea, descoperirile din modelele de laborator nu se aplică întotdeauna pacienților reali. Așa că echipa a făcut pași pentru a testa aplicabilitatea descoperirilor lor.

Când au analizat mostrele de țesut de la pacienții cu adenocarcinom pulmonar în stadiu incipient, au găsit aceleași elemente-cheie poziționate aproape una de alta: celule canceroase care produc niveluri ridicate de AREG și fibroblaste fibrotițe adiacente.

Dar mostrele de țesut de pacienți pot oferi doar o singură imagine în timp – ele nu pot arăta secvența evenimentelor pe măsură ce cancerul se dezvoltă.

Pentru a depăși această problemă, echipa a dezvoltat un sistem inovator de assembloide. Ei au izolat celule stem pulmonare sănătoase din plămânii pacienților și le-au crescut în organe miniature 3D în laborator. Introducând mutațiile KRAS în aceste celule, au putut urmări primele etape ale dezvoltării tumorii în timp real.

<