Cercetătorii descoperă un nou mecanism inflamator pentru tratamentul afecțiunilor cronice
O proteină care a fost mult timp asociată cu generarea inflamației prin producerea de oxid nitric are un al doilea rol, unul necunoscut până acum – acela de a se lega fizic de o altă proteină cheie din interiorul celulelor pentru a modula direct răspunsul imun.
Descoperirea, publicată în revista Nature Metabolism, ar putea deschide noi căi pentru tratamentul unor afecțiuni precum bolile cardiovasculare, artrita, boala Crohn și alte boli inflamatorii.
Când sistemul imunitar detectează o infecție sau o leziune, acesta declanșează inflamația pentru a lupta împotriva atacului. Această reacție este esențială, dar trebuie să fie controlată cu atenție. Dacă inflamația se intensifică și durează prea mult, provoacă daune tisulare, care stau la baza multor boli cronice. Înțelegerea comutatoarelor moleculare care reglează inflamația și găsirea unor modalități noi de a le viza reprezintă unele dintre cele mai mari provocări în medicina modernă.
Cercetătorii de la Universitatea Surrey și Universitatea Oxford au identificat unul dintre aceste comutatoare. Aceștia au demonstrat că sintaza de oxid nitric indusibilă (iNOS) – o proteină care produce oxid nitric în timpul inflamației – se poate lega direct de o a doua proteină, IRG1, din mitocondrii. Această interacțiune fizică blochează IRG1 de la a produce itaconat, un metabolit care acționează ca o frână asupra răspunsului inflamator.
Constatarea contrazice o presupunere de lungă durată în imunologie: că iNOS controlează comportamentul celulelor imune în principal prin producerea de oxid nitric. Studiul arată că forma fizică a iNOS – stabilizată de cofactorul său, tetrahidrobiopterina (BH4) – este ceea ce determină interacțiunea cu IRG1, independent de faptul dacă iNOS produce sau nu oxid nitric.
„Motivul pentru care acest lucru este important dincolo de biologie este că indică o modalitate diferită de intervenție. Cele mai multe abordări pentru controlul inflamației vizează ceea ce produce iNOS. Aceasta deschide posibilitatea de a viza ceea ce face fizic iNOS în interiorul celulei – cum interacționează cu alte proteine. Este un mod mai precis de intervenție, iar precizia este ceea ce avem nevoie atunci când sistemul imunitar este cel care cauzează daune”, a declarat Dr. Mark Crabtree, de la Școala de Biosciențe și Medicină a Universității Surrey.
Cercetătorii au folosit co-imunoprecipitația și spectrometria de masă pentru a confirma că iNOS este un partener de legare direct cu IRG1 în celulele vii, modelarea computațională și simulările dinamicii moleculare fiind utilizate pentru a prezice și valida structura interacțiunii. Rezonanța plasmonică de suprafață a confirmat că legătura este stabilă și cu afinitate ridicată atât în modelele de șoareci, cât și în cele umane, și că nu apare cu proteina înrudită eNOS – ceea ce indică o funcție specifică, conservată evolutiv.
În celulele care nu au iNOS, IRG1 a produs de peste 15 ori mai mult itaconat comparativ cu celulele normale după stimularea imună. Critic, mutanții iNOS care nu sunt capabili să producă oxid nitric au urmărit totuși IRG1 – ceea ce a contat a fost dacă iNOS putea adopta forma corectă, determinată de legarea BH4. Disruptarea acestei legături a anulat efectul complet.
Lucrarea a arătat, de asemenea, că în absența iNOS, IRG1 s-a asociat cu un set diferit de proteine partener implicate în glicoliză și metabolismul celular – sugerând că iNOS efectiv reține IRG1 de la acele roluri, având consecințe mai largi pentru modul în care celulele imune gestionează energia în timpul inflamației.
Dr. Crabtree a adăugat: „Interfața fizică dintre iNOS și IRG1 este o țintă potențială pentru medicamente – și o țintă precisă. Mai degrabă decât să diminuăm răspunsul imun în general, ai putea concepe ceva care să perturbe doar această interacțiune, eliberând mecanismele naturale care mențin inflamația sub control. Aceasta este direcția în care vrem să ne îndreptăm, iar această lucrare ne oferă o bază rațională pentru a face acest lucru.”
