Exploatarea unei noi slăbiciuni în celulele „zombie” pentru tratarea bolilor asociate senescenței
Un nou set de medicamente profită de o slăbiciune recent descoperită în celulele „zombie” – sau senescente – care ar putea conduce la noi tratamente pentru cancer și boli asociate vârstei.
Studiul realizat de Laboratorul de Științe Medicale al MRC (LMS) și Imperial College London arată că celulele senescente se află într-o stare precară, riscând moartea celulară din cauza nivelurilor ridicate de fier și altor agenți nocivi, dar compensează acest risc prin supraîncărcarea cu o proteină protectoare care le protejează de moarte. Țintirea acestui mecanism de apărare le îndepărtează scutul și ar putea fi utilizată pentru a trata boli asociate senescenței, inclusiv cancerul. Această abordare ar putea completa tratamentele existente, aducând îmbunătățiri semnificative pentru pacienții cu cancer.
Cancerul crește ca rezultat al diviziunii celulare necontrolate. Totuși, în majoritatea tumorilor există o porțiune care nu se divide deloc: celulele senescente. Chimioterapia crește adesea proporția celulelor senescente dintr-o tumoră, în încercarea de a opri proliferarea rapidă, însă aceste celule, deși nu contribuie direct la mărirea tumorii, cauzează haos în felul lor. Celulele senescente, care sunt și o caracteristică definitorie a condițiilor de îmbătrânire, cum ar fi fibroza, influențează celulele învecinate prin secreția de molecule care cresc proliferarea, răspândirea cancerului și activitatea nedorită a sistemului imunitar. De aceea, există un interes tot mai mare în dezvoltarea de medicamente care să țintească și să distrugă direct celulele senescente, atât în cancer, cât și în alte afecțiuni.
Mariantonietta D’Ambrosio este autorul principal al studiului publicat în Nature Cell Biology, care dezvăluie o nouă abordare pentru eliminarea celulelor senescente în cancer.
Senescența a fost considerată multă vreme un lucru pozitiv, deoarece celulele senescente nu proliferează, caracteristică esențială a cancerului. Chimioterapia normală induce senescența blocând proliferarea celulelor canceroase, astfel că tumora nu se agravează. Totuși, pe parcurs, se observă și efectele negative ale celulelor senescente, care secretă o mulțime de factori ce influențează celulele învecinate și induc și mai multă proliferare, metastază și recrutarea părților „rele” ale sistemului imunitar, care provoacă o agresivitate și mai mare a tumorii. Din acest motiv, am încercat să găsim medicamente capabile să distrugă celulele senescente.
Cercetătorii au testat 10.000 de medicamente posibile. Aceștia au extins căutarea de noi medicamente care ar putea elimina celulele senescente. Împreună cu colaboratorii de la Departamentul de Chimie Medicinală de la Imperial, au decis să examineze o clasă de inhibitori cunoscută sub numele de „compuși covalenți”. Acești compuși pot forma o legătură covalentă cu ținta lor, ceea ce poate duce la inhibarea proteinelor considerate anterior nedruggabile. Au introdus 10.000 de compuși covalenți diferiți atât în celulele senescente, cât și în celulele normale, căutându-i pe cei care ucideau preferențial celulele senescente, clasificând medicamentul ca „senolitic”, sau ucigaș de celule senescente.
Au restrâns rezultatele la doar patru compuși promițători, descoperind că trei dintre aceștia afectau o proteină anume: GPX4. GPX4 are un rol protector în celule, ajutând la prevenirea ferroptozei, un tip de moarte celulară asociată cu niveluri ridicate de fier și specii reactive de oxigen distrugătoare. Ferroptoza a fost recent dezvăluită ca o potențială slăbiciune a celulelor senescente.
Mariantonietta spune: „Studiile recente au arătat această predispoziție a celulelor senescente la ferroptoză, dar este o nouă vulnerabilitate a senescenței. Aceasta creează o oportunitate pe care putem să o exploatăm. Așadar, acum există cercetări pentru a găsi medicamente senolitice pentru a distruge celulele prin ferroptoză.”
Pentru a se proteja împotriva nivelurilor ridicate de fier și altor agenți care cauzează ferroptoza, celulele senescente au niveluri ridicate de GPX4. Este ca și cum ai lua proactiv un analgezic pentru a putea continua să alergi cu o gleznă accidentată; daunele și pericolele rămân, dar riscurile imediate sunt ocolite. Eliminarea analgezicului face durerea insuportabilă. Iar blocarea activității GPX4, așa cum fac medicamentele identificate în procesul de screening, îndepărtează scutul, făcând ferroptoza fatală inevitabilă.
Îmbunătățirea rezultatelor în trei modele de cancer. Echipa a testat medicamentele cu trei modele diferite de cancer la șoareci și a observat rezultate îmbunătățite ca urmare a morții celulelor senescente în fiecare caz. Translatarea acestora la pacienți ar putea fi un mare avantaj pentru tratamentele împotriva cancerului.
„În modelele animale, am observat că aceste medicamente au redus dimensiunea tumorii și au îmbunătățit supraviețuirea. Acum trebuie să vedem efectul asupra sistemului imunitar. Îmbunătățirea activează și „partea bună” a sistemului imunitar (celulele T, celulele ucigașe naturale) care ajută la distrugerea tumorii?” afirmă profesorul Jesus Gil, autor senior și lider al grupului de senescență de la LMS. „Odată ce vom ști mai multe, următorul pas este să înțelegem care tipuri de celule canceroase sau pacienți specifici ar putea răspunde mai bine la acest tratament. De exemplu, dacă un pacient aflat în chimioterapie supraproduce GPX4, atunci ai putea folosi această abordare în combinație cu medicamentele existente pentru a îmbunătăți eficacitatea.”
Această abordare oferă o nouă perspectivă necesară asupra terapiei cancerului, evidențiind celulele senescente ca o țintă subexploatată. Mariantonietta afirmă că are potențialul de a transforma tratamentele: „Țintirea senescenței este o oportunitate uriașă pentru tratamentele împotriva cancerului și, în cele din urmă, poate juca un rol de susținere în plus față de chimioterapie și imunoterapie.”
