Un nou model de șoarece descoperă principalul factor declanșator al unei boli musculare rare
Myofibrillar myopathy type 6 (MFM6) reprezintă o afecțiune musculară genetică rară, care determină slăbiciune musculară severă și o speranță de viață drastic redusă din cauza perturbării reglementării proteinelor musculare.
Cercetătorii de la Spitalul Universitar Bonn și Universitatea din Bonn au dezvoltat un model de șoarece pentru această boală și au demonstrat astfel că o disfuncție în reciclarea celulară, cunoscută tehnic sub numele de autofagie, este principalul factor declanșator al bolii. Rezultatele lor au fost publicate în revista Nature Communications.
În cazul myofibrillar myopathy type 6 (MFM6), sarcomerele – cele mai mici unități ale fibrei musculare responsabile pentru mișcare și tensiune musculară – se degradează. Aceasta este provocată de o proteină BAG3 defectă (BAG3_P209L), care face parte din complexul de autofagie selectivă asociat cu chaperonele (CASA). BAG3 joacă un rol esențial în autofagia reglată de CASA, un proces prin care proteinele deteriorate sunt eliminate sau reciclate în interiorul celulei. Persoanele afectate suferă de o slăbiciune musculară progresivă rapidă, deteriorarea nervilor din afara creierului și măduvei spinării, iar uneori pot apărea insuficiență cardiacă. Cea mai frecventă cauză de deces este insuficiența respiratorie cauzată de slăbiciunea musculară scheletică, iar speranța de viață este de aproximativ 20 de ani.
Modelul de șoarece reproduce trăsăturile cheie ale bolii.
Pentru a imita mai bine și a studia patologiile musculare cardiace și scheletice observate la pacienți, a fost dezvoltat un nou model umanizat de șoarece pentru MFM6. Datorită unei mutații punctiforme în materialul genetic, BAG3 nu a mai putut să își îndeplinească funcția de co-chaperon în complexul CASA, iar pierderea sa de funcție duce la acumularea proteinelor musculare deteriorate și, în consecință, la degradarea sarcomerelor. Acești șoareci prezintă semne clare de slăbiciune musculară și, prin urmare, reprezintă un model ideal pentru investigarea mecanismului patologic al MFM6 în mușchiul scheletic. Deoarece mușchiul scheletic este un țesut care se poate regenera prin celulele sale stem, este deosebit de interesant să se investigheze diferențele dintre mușchiul scheletic și cel cardiac, acesta din urmă neavând celule stem și având o capacitate regenerativă slabă.
Abordări terapeutice pentru îmbunătățirea funcției musculare.
În cadrul studiului, cercetătorii au observat degradarea sarcomerelor, inflamația și defectele mitocondriilor – centralele energetice ale celulelor – în mușchii scheletici, ceea ce a redus forța de contracție a mușchilor cu aproximativ 90%. De asemenea, s-au observat sinteze proteice afectate, precum și autofagie și mitofagie blocate, un proces prin care mitocondriile sunt distruse în mod specific. „Până acum, nu era clar dacă defectele mitocondriilor erau o cauză sau o consecință a bolii”, afirmă autorul principal. „Am reușit să demonstrăm într-un model de șoarece că agregatele BAG3 și pierderea funcției BAG3 afectează în principal autofagia, provocând astfel degenerarea musculară.” Aceasta se datorează faptului că doar inducerea țintită a autofagiei folosind imunosupresorul rapamicină a condus la îmbunătățiri semnificative ale funcției motorii. Terapia genică în mușchiul scheletic, care a redus cantitatea de proteină BAG3_P209L mutată, a îmbunătățit de asemenea semnificativ funcția musculară. Liderul grupului de cercetare afirmă că „acest succes arată că am găsit un model de șoarece util pentru testarea unor noi abordări de terapie genică pentru a vindeca această boală devastatoare.”
Instituțiile participante și finanțarea:
Pe lângă Institutul de Fiziologie I, în studiu au fost implicate și Departamentele de Neurologie și Epileptologie de la Spitalul Universitar Bonn. Printre parteneri se numără Centrul de Cercetare Jülich, Universitățile din Münster, Freiburg, Göttingen, Köln, precum și Universitatea din Gdańsk din Polonia și Universitatea Tsukuba din Japonia. Studiul a fost finanțat de Fundația Germană pentru Cercetare (DFG), inclusiv ca parte a grupului de cercetare „Mecanisme de protecție celulară împotriva stresului mecanic.”
