O hartă moleculară dezvăluie efectele sindromului Down asupra dezvoltării creierului
O echipă de cercetători de la UCLA a realizat una dintre primele hărți moleculare la nivel celular, detaliind modul în care sindromul Down influențează dezvoltarea creierului uman înainte de naștere.
Studiul, publicat în revista Science, a analizat peste 100.000 de nuclei din probe de neocortex prenatal uman, colectate de la 26 de donatori pregenotipați, în săptămânile de gestație 13 până la 23. Aceasta este singura perioadă în care se generează toți neuronii corticali pe care o persoană îi va avea pe parcursul întregii sale vieți. Descoperirile sugerează că sindromul Down întrerupe secvența de dezvoltare a acestui proces, generând modificări care ar putea explica diferențele ulterioare în cogniție, învățare și procesare senzorială.
„Există un nou nivel de detaliu aici care nu a existat niciodată înainte. Pentru prima dată, putem încerca cu adevărat să înțelegem sistematic ceea ce se întâmplă în creierul în dezvoltare al indivizilor cu sindrom Down”, a declarat Luis de la Torre-Ubieta, autor senior al studiului.
Cercetarea în domeniul sindromului Down s-a concentrat în mod istoric pe două domenii: creierul adult și legătura acestuia cu neurodegenerarea. Această conexiune este semnificativă, având în vedere că majoritatea persoanelor cu sindrom Down dezvoltă boala Alzheimer, de obicei până la vârsta de 60 de ani.
Cu toate acestea, ceea ce a rămas în mare parte neexaminat, în ciuda unor indicii clare că sindromul Down este o afecțiune de dezvoltare, a fost modul în care această condiție influențează dezvoltarea creierului în sine. „Nimeni nu a studiat direct creierul uman în dezvoltare în sindromul Down utilizând genomi unici la nivel celular”, a spus de la Torre-Ubieta.
Aceste inconsistențe sunt cauzate în parte de diferențele între modul în care se dezvoltă creierul șoarecilor și cel uman, precum și de faptul că modelele in vitro nu reprezintă pe deplin toate tipurile de celule și țesuturile prezente în creier.
Noul studiu poate servi drept standard de aur în acest domeniu de cercetare.
Dezvoltarea neocortexului prenatal urmează, în mod normal, o secvență bine orchestrată. Celulele progenitoare, care sunt celulele stem ale creierului, trebuie să se dividă repetat pentru a-și extinde propria rezervă, construind o bază suficientă pentru toți neuronii viitori. Numai după aceea încep să se diferențieze în neuroni, începând cu tipurile de celule din straturile profunde și progresând spre celulele din straturile superioare, într-o ordine temporizată cu mare atenție.
În sindromul Down, această secvență pare să se dezintegreze. Studiul a descoperit că celulele progenitoare par să se grăbească prematur în producția de neuroni, epuizându-și propria rezervă și distorsionând echilibrul tipurilor de neuroni generate. În mod specific, cercetătorii au observat o creștere relativă a neuronilor intratelencefali de strat superior și o reducere a neuronilor corticotalamici de strat adânc.
Aceste două populații de celule au roluri fundamental diferite: neuronii CT se proiectează în afara cortexului, conectându-se la structuri cerebrale și la măduva spinării pentru a controla senzația și mișcarea; neuronii IT se interconectează în interiorul cortexului, conectând cele două emisfere și contribuind la procesarea informației. Această descoperire oferă o nouă ipoteză pentru modul în care modificările timpurii ale dezvoltării ar putea contribui la profilul cognitiv al acestei condiții.
De asemenea, acest rezultat oferă un răspuns nou la o întrebare veche în domeniu: de ce persoanele cu sindrom Down tind să aibă creiere mai mici? Teoriile anterioare se concentrau pe ratele ridicate de moarte celulară. Studiul actual a găsit mai puține dovezi ale unei morți neuronale răspândite și, în schimb, arată că epuizarea rezervelor de progenitori este responsabilă.
Studiul a utilizat o tehnologie numită multi-omics la nivel de nucleu unic, care măsoară atât expresia genelor, cât și accesibilitatea cromatinei în aceeași celulă individuală. Accesibilitatea cromatinei dezvăluie care regiuni ale genomului sunt deschise și active – enhancerii și promoterii care reglează expresia genică – oferind un strat de informație dincolo de simpla activare sau dezactivare a genelor.
Prin combinarea acestor două analize, cercetătorii au reușit să reconstruiască nu doar o imagine de ansamblu a celulelor prezente, ci și programele de reglementare care ghidează destinația celulară și modul în care aceste programe sunt perturbate în sindromul Down. Abordările la nivel de sisteme le-au permis, de asemenea, să descopere alterări în metabolismul celular și schimbări în modul în care vasculatura interacționează cu sistemul nervos în dezvoltare, ambele putând accelera producția de neuroni.
Importanța studiului depășește sindromul Down. Cercetătorii au testat în mod specific suprapunerile dintre disfuncțiile moleculare identificate și semnăturile de risc genetic asociate cu alte condiții neurodezvoltative și neuropsihice, inclusiv autismul, epilepsia și întârzierile în dezvoltare. Au constatat o convergență substanțială, în special în rețelele de reglementare genică care guvernează specificarea neuronilor IT față de neuronii CT.
„Sindromul Down ar putea fi un model pentru a înțelege dizabilitățile intelectuale și tulburările neuropsihice într-un mod mai larg”, a spus de la Torre-Ubieta. „De asemenea, ar putea ajuta la descoperirea biologiei comune care stă la baza acestor condiții – deoarece mecanismele sunt adesea încă necunoscute.”
Publicarea acestui studiu coincide cu un articol complementar realizat de cercetători de la Universitatea Wisconsin-Madison, apărut în aceeași ediție a revistei Science. În timp ce studiul UCLA se concentrează pe perioada prenatală, echipa din Wisconsin a analizat creierul în perioada postnatală, studiind sindromul Down între aproximativ un și cinci ani.
Când cele două grupuri au împărtășit constatările preliminare, au descoperit paralele izbitoare: multe dintre modificările identificate prenatal de echipa UCLA par să persiste în copilăria timpurie. Împreună, cele două lucrări oferă o viziune moleculară continuă asupra dezvoltării creierului în sindromul Down, de la mijlocul gestației până la infanție, o resursă care nu a existat anterior și pe care cercetătorii se așteaptă să o folosească ca referință pentru domeniul lor în anii următori.
Deși cercetătorii subliniază că rezultatele nu indică o aplicație clinică iminentă, studiul oferă cea mai clară imagine de până acum a evenimentelor celulare și moleculare care disting creierul afectat de sindromul Down în timpul dezvoltării și un cadru pentru identificarea viitoarelor ținte terapeutice.
„Identificăm ținte care ar putea fi acționabile în viitor, dacă se dezvoltă medicamente pentru căile specifice”, a spus de la Torre-Ubieta. „Și s-ar putea concepe o terapie genică pe baza acestui lucru, pentru a suprima expresia unor factori particulari și a restabili dezvoltarea mai aproape de cursul său normal.”</p
