Un raport genetic inovator relevă riscurile ascunse ale bolilor cardiace înainte de manifestarea simptomelor
Un raport de risc poligenic multiconditionat validat în sistemele de sănătate din SUA ar putea ajuta medicii să identifice mai devreme riscurile cardiovasculare moștenite, să rafineze strategiile de prevenție și să ghideze o îngrijire mai personalizată.
Un studiu recent publicat în Journal of the American College of Cardiology (JACC) a detaliat dezvoltarea și validarea scorurilor integrate de risc poligenic (PRS) pentru opt condiții cardiovasculare, folosind date de la 245.394 de participanți din Programul de Cercetare All of Us (AOU) și 53.306 participanți din Biobaza Mass General Brigham (MGBB).
Platforma PRS integrată a demonstrat o stratificare robustă a riscurilor și un raport structurat clinic, în general egalând sau depășind modelele individuale de intrare, oferind un cadru transparent pentru identificarea indivizilor cu risc genetic ridicat, pe care markerii clinici tradiționali i-ar putea omite.
Boli cardiovasculare (CVD) rămân cauza principală a mortalității globale, dar incidența acestora este caracterizată de o arhitectură genetică complexă, implicând o heritabilitate și o pleiotropie substanțiale. Deși unele afecțiuni cardiace sunt cauzate de mutații rare, de mare impact, în gene unice (monogenice), cercetările de decenii au stabilit că majoritatea cazurilor rezultă din mii de variații genetice comune din genom, fiecare având un efect individual mic.
Modelele tradiționale de risc clinic, precum Ecuațiile Pooled Cohort (PCE), estimează riscurile utilizând markeri demografici și fenotipici, cum ar fi tensiunea arterială și colesterolul, în timp ce PRS cuantifică riscul moștenit din variații genetice comune. Totuși, o metodologie holistică pentru stratificarea riscurilor rămâne lipsă.
Studiile sistematice și meta-analizele abordărilor PRS disponibile indică faptul că acestea adesea nu reușesc să capteze întreaga gamă de risc moștenit, în special în populațiile mai tinere sau „intermediare”.
Astfel, există o nevoie urgentă pentru o abordare standardizată, „consensuală”, care să poată agrega aceste scoruri într-un singur raport fiabil pentru multiple condiții.
Studiul actual a avut ca scop abordarea acestor lacune de cunoștințe prin crearea unui pipeline transparent pentru a integra stratificarea riscurilor genetice în îngrijirea preventivă de rutină. Proiectul a constat într-un studiu de dezvoltare și validare în mai multe faze, desfășurat în trei biobaze mari.
Setul de date de antrenament a fost derivat din datele genetice și din înregistrările de sănătate electronice (EHR) ale 245.394 de participanți AOU (vârstă medie = 51,7 ± 17,0 ani). Șapte modele de trăsături au fost antrenate folosind acest set de date, în timp ce modelul pentru lipoproteina(a) a fost antrenat în UK Biobank din cauza lipsei măsurătorilor standardizate pentru Lp(a) în AOU. Metodologia de antrenament s-a concentrat pe opt condiții clinice: fibrilație atrială (AF), boală coronariană (CAD), diabet zaharat de tip 2 (T2DM), anevrism aortic toracic (TAA), hipertensiune extremă, tromboembolism venos (VTE), hipercolesterolemie severă și lipoproteină(a) crescută.
Pachetul software PRSmix a fost utilizat pentru a integra PRS disponibile public din Catalogul PGS. O împărțire stratificată 80/20 a fost aplicată cohortei AOU pentru testarea internă a modelului înainte de validarea externă, cu o abordare echivalentă bazată pe UK Biobank utilizată pentru Lp(a).
Ulterior, validarea performanței modelului extern a fost realizată într-o cohortă independentă de 53.306 participanți din MGBB. Studiul a ajustat pentru vârstă, sex și ancestră genetică folosind componente principale calculate (PCs; derivate dintr-un spațiu PC bazat pe 1000 Genomes) pentru a ține cont de diversitatea genetică.
Performanța discriminării a fost evaluată folosind statistici C, iar calibrarea modelului a fost evaluată în funcție de subgrupuri de vârstă, sex și ancestră.
Platforma PRS integrată a demonstrat o stratificare constantă a riscurilor, în general egalând sau depășind performanța scorurilor de intrare individuale în cele opt trăsături. Totuși, performanța predictivă a variat în funcție de condiție, cu o discriminare mai modestă pentru unele rezultate, inclusiv VTE, TAA și hipertensiune extremă.
Rezultatele cele mai notabile ale studiului au fost cele referitoare la nivelurile crescute de lipoproteină(a), unde indivizii din categoria de risc genetic ridicat (top 10%) au avut un risc de 41,0 ori mai mare (95% CI: 27,0-62,2) de a avea niveluri crescute comparativ cu cei cu risc genetic mediu (P < 0,0001).
Deși nu la fel de dramatice, persoanele cu risc ridicat (top 10%) pentru hipercolesterolemie severă (raport de șanse [OR] = 4,1), CAD (OR = 3,73), T2DM (OR = 3,1), AF (OR = 3,0) și hipertensiune extremă (OR = 2,1) au demonstrat riscuri de câteva ori mai mari decât contrapartidele lor cu risc mediu. Studiul a arătat, de asemenea, că riscul genetic ridicat era comun în această analiză bazată pe biobază, 71,2% din populația MGBB având cel puțin un prag definit de PRS corespunzător unui risc genetic relativ crescut de cel puțin 3 ori pentru una sau mai multe dintre cele opt trăsături.
Un aspect esențial al studiului a fost că adăugarea PRS la instrumentele clinice existente, precum Ecuațiile Pooled Cohort (PCE), a îmbunătățit semnificativ „reclasificarea netă”. În CAD, integrarea scorului genetic a îmbunătățit clasificarea riscurilor cu 17% (P < 0,0001) în rândul pacienților anterior considerați „la limită” sau „intermediari”. Urmărirea prospectivă (pe o medie de 7,6 ani) a confirmat că un PRS ridicat a fost asociat cu apariția incidentelor CAD, AF, T2DM, VTE și TAA, chiar și la participanți cu vârsta sub 50 de ani.
Acest studiu marchează un pas important către un test de risc poligenic pentru condiții cardiovasculare, care poate fi comandat clinic. Prin validarea unui panou PRS integrat pentru opt condiții, abordarea inovatoare a studiului a oferit un cadru scalabil care identifică indivizii care pot avea riscuri genetice moștenite anterior nerecunoscute, în ciuda unor biomarkeri tradiționali normali.
Cu toate acestea, autorii subliniază că în prezent există limitări. Deși scorurile au funcționat în grupuri de ancestră, puterea predictivă a rămas cea mai puternică în populațiile europene, subliniind necesitatea unor date de cercetare mai diverse. Autorii au menționat, de asemenea, că sunt necesare validări prospectiv mai ample și dovezi suplimentare privind utilitatea clinică înainte ca căile de îngrijire ghidate de PRS să poată fi complet stabilite.
În viitor, acest raport este acum disponibil ca un test care poate fi comandat clinic, permițând medic
