Telomerele lungi, asociate cu un risc crescut de limfom în familii
Cercetătorii de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center și Telomere Clinic din cadrul Johns Hopkins au identificat un sindrom genetic în care telomerele neobișnuit de lungi – capacele protective de la capetele cromozomilor – permit celulelor imune să rămână biologic „mai tinere” pentru o perioadă mai lungă decât normal, predispunând indivizii afectați la limfom și alte tipuri de cancer.
Studiul a fost publicat pe 7 mai în revista Blood și a fost finanțat parțial de către National Institutes of Health. Cercetarea arată că mutațiile ereditare de tip loss-of-function în gena POT1 perturbează procesul normal de îmbătrânire a limfocitelor, menținând celule cu o viață lungă care pot acumula modificări asociate cu cancerul în timp.
Genele POT1 sunt, în mod normal, responsabile de menținerea unei lungimi corecte a telomerelor. Atunci când una dintre cele două copii ale genei este inactivată, telomerele devin excesiv de lungi. Deși telomerele lungi au fost adesea considerate protective împotriva îmbătrânirii, noul studiu, care se bazează pe cercetări anterioare, arată că, în acest context ereditar, longevitatea celulară extinsă poate aduce un cost sub forma unui risc crescut de cancere hematologice.
În cadrul studiului, cercetătorii au examinat istoricul cancerului și probele biologice de la 51 de indivizi din 24 de familii care purtau variante POT1. După melanomul cutanat, care este cunoscut a fi asociat cu mutațiile POT1, cele mai frecvente tipuri de cancer au fost malignitățile hematologice și cancerul tiroidian. Trei sferturi dintre cancerele de sânge au avut origine în limfocite, celulele imune responsabile pentru combaterea infecțiilor.
Spektrumul cancerelor limfoide a fost remarcabil. Membrii familiei au dezvoltat leucemie infantilă, multiple forme de limfom și leucemie limfocitară cronică cu debut la adulți – cancere adesea considerate distincte din punct de vedere biologic și asociate cu riscuri ereditare diferite. Totuși, în cadrul aceleași familii, multiple malignități limfoide au apărut de-a lungul generațiilor. Unii indivizi au dezvoltat melanom înainte de limfom, în timp ce alții au avut până la cinci cancere de-a lungul vieții. Vestea bună este că aceste cancere tind să crească lent și sunt, de obicei, tratabile.
Mary Armanios, profesor de oncologie și medicină genetică și director al Telomere Center de la Johns Hopkins, a declarat: „Descoperirile noastre indică un nou mecanism de susceptibilitate la limfom care este legat de longevitatea celulară extinsă. În acest context, limfocitele păstrează un fel de tinerețe care permite mutațiilor asociate cu cancerul să persiste și să se extindă în timp.”
Pentru a verifica dacă aceste constatări se extind dincolo de familiile afectate, cercetătorii au analizat datele de la 210 adulți cu variante POT1 din UK Biobank, un studiu populațional mare care include aproape 500.000 de persoane. Aici au găsit un risc de limfom de opt ori mai mare, cu 45% dintre aceștia dezvoltând un cancer limfoid până la vârsta de 80 de ani.
Pentru a înțelege cum se dezvoltă riscul de limfom, echipa a studiat indivizi care nu fuseseră diagnosticați cu limfom. Chiar și în rândul acestor persoane, cercetătorii au găsit dovezi de clonalitate limfocitară timpurie, un precursor cu creștere lentă al limfomului. După vârsta de 60 de ani, aproape toate persoanele care purtau mutații POT1 au arătat cloni limfocitari extinși, iar majoritatea aveau mutații asociate în mod obișnuit cu limfomul.
Deși 60% dintre indivizii cu mutații POT1 aveau lungimi ultra-lungi ale telomerelor în top 1% din populația umană, alții aveau lungimi mai scurte ale telomerelor, ceea ce reflecta potențial starea clonală limfoidă.
În mod normal, telomerele se scurtează odată cu vârsta, ajutând la limitarea duratei de viață a celulelor care acumulează daune. În contrast, limfocitele din purtătorii de mutații POT1 nu au arătat acest scurtare așteptată. În schimb, lungimea telomerelor a rămas stabilă, iar în unele cazuri a părut să se extindă, permițând mutațiilor care, în mod normal, ar fi fost pierdute în timpul îmbătrânirii, să persiste.
Telomeraza, enzima care prelungește telomerele, este reglată cu strictețe în majoritatea celulelor, dar este cunoscută pentru activitatea sa în limfocite. În absența funcției normale a POT1, această reglementare este perturbată, crescând oportunitățile pentru elongarea telomerelor pe măsură ce celulele imune se divid. Deși cancerele limfoide au fost cele mai frecvent întâlnite, cercetătorii au observat și cancere hematologice mieloide rare, care uneori apăreau alături de limfom la același individ.
„Descoperirile noastre indică un nou mecanism de susceptibilitate la limfom care este legat de longevitatea celulară extinsă”, afirmă Armanios. „În acest context, limfocitele păstrează un fel de tinerețe care permite mutațiilor asociate cu cancerul să persiste și să se extindă în timp.”
Potrivit National Cancer Institute’s SEER database, aproximativ 1 milion de persoane din SUA trăiesc cu limfom. Studiul ajută, de asemenea, să explice de ce unii pacienți cu limfom au un risc crescut de a dezvolta alte malignități, cum ar fi melanomul, și oferă o perspectivă asupra motivului pentru care scurtarea telomerelor odată cu îmbătrânirea – privită mult timp doar ca o limitare – poate avea un rol protector prin eliminarea celulelor deteriorate.
Armanios a menționat: „Datele noastre sugerează că, în prezent, testarea clinică a lungimii telomerelor ar trebui rezervată pentru indivizii cu variante ale genei care au o semnificație neclară.”
În prezent, nu există protocoale stabilite de screening pentru limfom, iar strategiile optime de supraveghere a cancerului pentru persoanele cu mutații POT1 rămân incerte. Unii experți preferă monitorizarea clinică atentă, în timp ce alții iau în considerare abordări mai proactive. Este necesară o cercetare suplimentară pentru a înțelege mai bine cum ar trebui să informeze aceste descoperiri îngrijirea clinică, afirmă Armanios.
Armanios are o cerere de brevet în curs pentru utilizarea lungimii telomerelor în evaluarea riscului de cancer.
