Diferențele de supraviețuire în ALS: noi perspective biologice
Pacienții cu ALS, cunoscută și sub denumirea de boala Lou Gehrig, trăiesc în medie doar trei ani după debutul simptomelor, deși unii pot supraviețui aproape 10 ani.
Ce determină aceste diferențe de supraviețuire a rămas un mister. Un nou studiu realizat de Northwestern Medicine oferă perspective importante, identificând dovezi că ALS se desfășoară printr-o secvență de evenimente în cascadă, care începe cu o deteriorare timpurie a neuronilor motori și este urmată de o reacție inflamatorie dăunătoare.
Aceste descoperiri ajută la explicarea modului în care boala progresează în timp, de ce unii pacienți avansează mai rapid decât alții și cum tratamentele viitoare ar putea fi mai personalizate. Studiul va fi publicat pe 14 mai 2026 în revista Nature Neuroscience.
Despre efectul domino
„Acest studiu arată că ALS nu este un singur eveniment, ci o cascadă de tip domino care începe în interiorul neuronilor motori cu patologia TDP-43 și este apoi amplificată printr-o reacție imună dăunătoare în sânge și în măduva spinării,” a declarat coautorul studiului, David Gate, director al Abrams Research Center on Neurogenomics la Northwestern University Feinberg School of Medicine.
Studiul a evidențiat că celulele imune se concentrează în zonele de pierdere a neuronilor motori și patologia TDP-43 – un semn distinctiv al ALS – cu modele inflamatorii specifice, în funcție de tipul de ALS (genetic sau non-genetic, cel mai comun) și de viteza cu care progresează boala.
„Intensitatea inflamației din măduva spinării nu determină momentul în care cineva dezvoltă ALS – ci determină cât de repede progresează boala și cât timp supraviețuiesc pacienții,” a adăugat coautorul, Evangelos Kiskinis, profesor asociat de neurologie și neuroștiințe la Feinberg. „Dacă putem viza aceste semnături imune terapeutic, putem încetini ritmul progresiei bolii.”
Cercetarea a utilizat tehnici avansate, analizând probe de sânge și măduvă spinării de la aproape 300 de pacienți – vii și decedați – cu forme de ALS non-genetică și genetică (cauzată de modificări în gena C9orf72), precum și controale.
„Am descoperit că celulele imune detectate în sângele persoanelor care trăiesc cu ALS erau inflamate, iar genele care mediază răspunsul lor inflamator în măduva spinării la locul neuronilor motori au fost identificate,” a spus Gate. „Aceste celule imune inflamate erau asociate cu patologia ALS, oferind credibilitate teoriei noastre că sistemul imunitar este dăunător. Răspunde la patologie și face ca boala să fie mai gravă.”
Aceste descoperiri sugerează că, dacă tratamentele pot viza aceste semnături imune, se poate încetini ritmul progresiei bolii, iar viitoarele terapii ar putea necesita personalizare în funcție de subtipurile de ALS și etapele bolii pentru a fi cele mai eficiente.
Tehnici științifice sofisticate
„Pentru ALS, această lucrare este extrem de inovatoare,” a spus Gate, fiind de asemenea profesor asistent de neurologie la Feinberg. „Aceasta este prima evaluare moleculară detaliată a comportamentului sistemului imunitar în diferite forme de ALS, folosind tehnologii care ne permit să identificăm exact care gene imune sunt active în țesuturile pacienților și unde.”
Oamenii de știință au utilizat tehnologia de secvențiere a ARN-ului la nivel de celulă unică pentru a analiza probe de sânge de la 40 de pacienți cu ALS și au folosit transcriptomica spațială, o tehnică care le permite să localizeze activitatea genelor într-o probă de țesut, pentru a analiza țesutul din măduva spinării de la 18 participanți decedați. Au comparat pacienții cu ALS non-genetică cu cei cu forma genetică, ceea ce le-a permis să observe cum diferă activitatea imunitară între tipurile de ALS și etapele bolii.
Pentru a analiza și mai mult răspunsurile inflamatorii din sistemul nervos central al pacienților cu ALS, cercetătorii au examinat ARN-ul din probele post-mortem ale 237 de pacienți cu ALS.
Pacienții ale căror boli au avansat rapid au arătat o activitate crescută în anumite gene imune, în timp ce cei cu forma genetică au avut un alt set de gene imune alterate. În măduva spinării, aceste celule imune activate s-au adunat direct în locurile de pierdere a neuronilor motori și lângă acumulările toxice de proteine caracteristice ALS.
„Am observat că persoanele cu o formă mai gravă de ALS clinic au avut o exprimare mai mare a genelor complementului, care sunt proteine activate ca prima linie de apărare a organismului împotriva unui patogen sau a unei daune aduse corpului,” a spus Gate.
Următorii pași în cercetare
După ce a identificat o legătură directă între sistemul imunitar și ALS, Gate a menționat că următorul pas pentru laboratorul său este extinderea cercetării pentru a include mai mulți pacienți și pentru a studia mai îndeaproape circuitul motor, care este sistemul de comandă neuronal care transportă semnale de la creier, prin măduva spinării, către mușchi.
„Următorul nostru pas este să cartografiem exact cum se răspândește această reacție imunitară pe întreg circuitul motor: de la creier, prin măduva spinării și către mușchi,” a explicat Gate. „Prin profilarea în detaliu a circuitului motor, vom obține o imagine mult mai clară despre unde și când inflamația determină o progresie mai rapidă, ceea ce ar trebui să ne ajute să dezvoltăm terapii țintite asupra sistemului imunitar care să încetinească boala și să extindă supraviețuirea în cadrul subtipurilor de ALS.”
Următorul pas pentru laboratorul lui Kiskinis va fi testarea dacă există o relație cauzală între disfuncția TDP-43 și inflamație, ceea ce el suspectează.
„Încercăm să definim exact care este mecanismul care leagă disfuncția TDP-43 în celulele nervoase de reacțiile inflamatorii,” a adăugat Kiskinis.
