Neutrofilele ar putea avea un rol neașteptat în dezvoltarea schizofreniei
Cele mai comune celule albe din organismul uman – celulele imune numite neutrofile – pot produce o proteină despre care nu se știa că este fabricată de acestea, au descoperit cercetătorii de la Stanford Medicine.
Această observație neobișnuită se alătură unei liste tot mai mari de indicii care leagă schizofrenia, o tulburare a creierului, de evenimente care au loc în alte părți ale corpului.
Rezultatele sunt prezentate într-un articol publicat online pe 11 mai în Proceedings of the National Academy of Sciences.
Nexusul recent observat al neutrofilelor, ca sursă a proteinei numite C4A, leagă o lungă listă de observații care par oarecum confuze atunci când sunt privite în izolare: De exemplu, studii genetice pe populații extinse au identificat C4A, deja cunoscut ca fiind produs în principal în ficat, ca un factor de risc pronunțat în schizofrenie. Persoanele cu schizofrenie tind să aibă un număr crescut de neutrofile în sângele lor. Iar cel mai eficient medicament pentru schizofrenie inhibă neutrofilele.
Conectarea unor astfel de relații aparent disparate ar putea oferi o mai bună înțelegere a schizofreniei și, în cele din urmă, tratamente și diagnostice mai bune pentru aceasta.
Kalinowski, un cercetător și psihiatru care se concentrează pe schizofrenie, este autorul principal al studiului PNAS. Autorul senior este Urban, asociat în domeniul psihiatriei și științelor comportamentale și al geneticii.
Schizofrenia afectează una din 100 de persoane la nivel global, aproape fără variație geografică sau etnică. Cele mai evidente simptome sunt halucinațiile, iluziile și fixările. O caracteristică fundamentală a bolii este deteriorarea cognitivă: incapacitatea de a gândi clar, memorie de lucru redusă, gândire și comportament dezorganizate.
Tratamentul actual pentru schizofrenie este paliativ, a afirmat Kalinowski. Acestea nu opresc progresia bolii sau nu restabilesc motivația sau claritatea cognitivă. „Cel mai bun medicament pe care îl avem acum este clozapina”, a spus ea. „Reduc manifestările precum halucinațiile, fixările și iluziile. Acest lucru poate schimba viața. Dar are efecte secundare variind de la creșterea în greutate până la riscul de atac de cord.”
Intrigant, un alt efect secundar major al clozapinei – sau este acesta un „efect secundar”? – este că reduce numărul neutrofilelor circulante, a subliniat ea.
C4A: o conexiune neutrofil-creier?
Probabil că nu ai auzit multe despre neutrofile, dar este foarte posibil să le fi observat. Acestea reprezintă aproximativ jumătate din celulele albe din sângele unei persoane sănătoase.
Acești războinici sinucigași, cu o viață scurtă, au un parcurs dificil. Ei sunt primele celule imune care ajung la locul infecțiilor bacteriene. Acolo, ele înghit agenții patogeni microbieni; eliberează substanțe toxice bactericide; și extrudază pânze lipicioase de captare a microbilor, formate din molecule lungi, inclusiv din ADN-ul lor. Neutrofilele mor de obicei în timpul misiunii – speranța lor de viață variază de la mai puțin de o zi până la o săptămână – devenind ingredientul principal al puroiului.
C4A este una dintre cele aproximativ 50 de proteine aliniate într-o colaborare strânsă și complexă în fluxul nostru sanguin, numită sistemul complement. Acest nucleu evoluționar vechi al sistemului nostru imunitar modern, care își are originile în bureți acum circa 500 de milioane de ani, poate recunoaște rapid diferite evenimente inflamatorii, cum ar fi invaziile microbiene.
În răspuns, o brigadă de evenimente se desfășoară. Una câte una, proteinele componente sunt activate și se leagă de următoarea proteină din brigadă, activând-o. Activarea C4A este declanșată atunci când un mic fragment din aceasta, numit C4-ana, este tăiat.
Complementul activat, rezultatul acelei brigăzi de evenimente, se implică în sarcini precum perforarea membranelor exterioare ale bacteriilor; curiozitatea este că acesta este constant observat în probele de sânge ale persoanelor cu schizofrenie.
C4A apare în mai multe locuri decât doar în sângele nostru. În creier, acesta se implică într-o capacitate foarte diferită. A fost implicat într-un proces numit tăierea sinapselor, prin care creierul se debarasează periodic de punctele de contact excesive între celulele nervoase, numite sinapse.
Un creier uman adult sănătos are între 100 de trilioane și 500 de trilioane de sinapse. În timpul dezvoltării timpurii a creierului, acest număr crește și mai mult, rezultând multe conexiuni inutile, redundante și chiar confuze. La fel ca un editor care elimină formulările extranee dintr-o poveste potențial grozavă, tăierea sinapselor îmbunătățește în mod normal coerența cognitivă. Acest proces are loc în valuri în timpul dezvoltării fetale, copilăriei timpurii și adolescenței.
Însă acest proces poate merge prea departe. Stratoul extern al creierului schizofrenic, cortexul cerebral, esențial pentru funcționarea mentală de nivel înalt, a fost demonstrat că conține cu aproximativ 30% mai puține sinapse decât un creier sănătos și că este mai subțire decât în mod normal.
Cercetătorii au găsit o legătură între grosimea creierului și numărul de neutrofile circulante, a spus Kalinowski.
Un factor major de risc pentru schizofrenie
Factorii de risc pentru schizofrenie includ niveluri ridicate de stres emoțional sau febră severă în copilăria timpurie (înainte de vârsta de 5 ani) și utilizarea zilnică a marijuana, în special în adolescență.
Dar acești factori de mediu sunt eclipsați de cei genetici.
„Heritabilitatea schizofreniei este foarte puternică – aproximativ 80%”, a afirmat Kalinowski. Cel mai mare factor de risc ereditar singuratic implică C4A.
Genele sunt rețete pentru proteine. Genomurile noastre au de obicei două copii ale fiecărei gene – una moștenită de la mamă, cealaltă de la tată. Însă, de-a lungul evoluției, unele dintre genele noastre au suferit mutații numite duplicări, rezultând în mai multe copii ale acestor gene în genomurile unor persoane.
Așa se întâmplă și în cazul C4A: Unii dintre noi au două copii ale genei pentru aceasta, în timp ce alții pot avea mai multe. Numărul de copii ale genei C4A din genomul unei persoane este cel mai puternic factor de risc genetic asociat cu schizofrenia. Nimeni nu a reușit să explice de ce. Însă concentrația de C4A în plasma pacienților cu schizofrenie (conținutul sângelui după îndepărtarea celulelor sale rezidente) a fost observată că se corelează cu numărul de copii ale genei C4A din genomurile pacienților respectivi.
Intensitatea simptomelor pacienților schizofrenici corelează cu nivelurile lor de C4A în cre
