Afiliația ridicată pentru receptorii imuni prezice riscul de anafilaxie asociată cu anticorpi
Anticorpii terapeutici sunt proteine fabricate în laborator, concepute pentru a acționa ca anticorpii naturali ai organismului. Aceștia sunt utilizați pe scară largă în tratamentul unor boli precum cancerul, prin legarea de ținte specifice, inclusiv celule canceroase sau molecule inflamatorii. Totuși, în unele cazuri, organismul poate recunoaște aceste medicamente ca fiind străine și produce anticorpi antimedicamente (ADAs) pentru a le elimina.
Această reacție imună poate duce, în anumite situații, la anafilaxie, o reacție alergică severă și potențial letală. Deși rare, astfel de reacții pot apărea brusc și sunt greu de prezis, ceea ce le face o problemă majoră de siguranță în terapiile bazate pe anticorpi. Cu toate acestea, motivele exacte pentru care unele medicamente anticorpale declanșează ADAs și anafilaxie nu sunt pe deplin înțelese.
Pentru a investiga acest aspect, cercetătorii de la Universitatea Chiba, Japonia, au analizat modul în care terapeuticele cu anticorpi interacționează cu receptorii imuni numiți receptori Fcγ, care se găsesc pe anumite celule imune și ajută la recunoașterea anticorpilor. Studiul a fost realizat de profesorul Hiroto Hatakeyama și Dr. Ruiheng Tang, din cadrul Școlii Graduat de Științe Farmaceutice a Universității Chiba, împreună cu Dr. Kyohei Higashi, de la Facultatea de Științe Farmaceutice a Universității de Știință din Tokyo, Japonia.
Rezultatele lor, publicate în Volumul 14, Numărul 3 al Journal for ImmunoTherapy of Cancer pe 4 martie 2026, sugerează că medicamentele cu o legătură mai puternică la receptorii Fcγ sunt mai susceptibile de a fi recunoscute ca străine de sistemul imunitar și sunt asociate cu o producție mai mare de ADA.
„Focalizarea noastră este pe anafilaxia fatală rezultată din producția excesivă de ADA. Descoperim că afinitățile ridicate pentru receptorii Fcγ sunt determinanți critici ai anafilaxiei. Descoperirile noastre dezvăluie un mecanism care leagă captarea anticorpilor mediată de receptorii Fcγ de celulele mieloide asociate tumorii de inducerea ADA”, afirmă profesorul Hatakeyama.
Anafilaxia a fost explicată în mod tradițional prin calea imunoglobulinei E (IgE). În această cale, expunerea la un antigen activează limfocitele B, care apoi produc anticorpi IgE. Acești anticorpi se leagă de receptorii de pe mastocite și bazofile, determinându-le să elibereze substanțe precum histamina, ceea ce duce la simptome alergice. Cu toate acestea, dovezile tot mai multe sugerează că anafilaxia poate apărea și prin căi independente de IgE.
Pentru a explora acest lucru, cercetătorii au efectuat experimente pe șoareci purtători de tumori. Aceștia au testat două anticorpi care țintesc amândouă ligandul de moarte programată 1 (PD-L1), o proteină găsită pe celulele canceroase care le ajută să evite sistemul imunitar. Atunci când anticorpul 10F.9G2, cu o capacitate puternică de a se lega de receptorii Fcγ de pe celulele imune, a fost administrat, toți șoarecii au dezvoltat rapid anafilaxie fatală, însoțită de o creștere bruscă a nivelurilor de ADA. În contrast, un alt anticorp care vizează PD-L1, MIH6, care are o afinitate mai mică pentru receptorii Fcγ, nu a fost asociat cu această reacție și a arătat niveluri foarte scăzute de ADA.
Pentru a confirma rolul acestei interacțiuni, cercetătorii au creat versiuni modificate ale anticorpului 10F.9G2 cu o legare redusă la receptorii Fcγ. Acești anticorpi modificați nu au declanșat anafilaxie și au fost asociați cu o producție scăzută de ADA, susținând ideea că interacțiunile puternice cu receptorii Fcγ conduc la această reacție.
Studiul sugerează, de asemenea, că celulele mieloide asociate tumorii ar putea juca un rol important. Aceste celule au fost găsite captând anticorpi cu legături puternice la receptorii Fcγ și procesându-i într-un mod care ar putea promova activarea imunității, asociată cu o producție crescută de ADA.
Importanța acestui proces a fost evidențiată atunci când receptorii Fcγ au fost blocați, ceea ce a dus la o reducere semnificativă a acestei activități. Celulele imune au arătat o capacitate limitată de a captura anticorpi, iar acest lucru a fost asociat cu niveluri mai scăzute de ADA și o supraviețuire îmbunătățită a șoarecilor. Această observație sugerează că interacțiunile cu receptorii Fcγ ar putea fi o țintă potențială pentru reducerea riscului de anafilaxie.
Cercetătorii au analizat și datele clinice din baza de date a sistemului de raportare a evenimentelor adverse al Administrației pentru Alimente și Medicamente și au găsit un model similar: medicamentele anticorpale cu o legătură mai puternică la receptorii Fcγ sau cu o activitate mai mare de citotoxicitate celulară dependentă de anticorpi, care este o măsură a activării celulelor imune, erau asociate mai frecvent cu anafilaxia.
În ansamblu, studiul oferă o înțelegere a modului în care terapeuticele cu anticorpi pot fi asociate cu anafilaxia. Aceasta subliniază un posibil link între legarea la receptorii Fcγ, producția de ADA și reacțiile imune și ar putea ajuta la ghidarea dezvoltării unor terapii cu anticorpi mai sigure în viitor.
„Deoarece această cercetare este bazată pe un model tumoral, este puțin probabil să aibă efecte imediate asupra vieții de zi cu zi. Cu toate acestea, sperăm că va ajuta la explicarea modului în care medicamentele cu anticorpi cauzează anafilaxie în contexte clinice”, afirmă profesorul Hatakeyama.
