Albumina modificată ar putea permite medicamente proteice fără nevoie de ac și cu efecte durabile
Medicii se confruntă adesea cu provocarea administrării medicamentelor proteice, care necesită injecții frecvente din cauza eliminării rapide din organism.
Recent, cercetători de la Universitatea din Oslo și Spitalul Universitar Oslo, împreună cu colaboratori internaționali, au dezvoltat o metodă care permite prelungirea duratei de viață a unei proteine terapeutice în organism, fără a fi nevoie de injecții, prin administrarea pe căi mucoase.
Ei au folosit eritropoietina umană (EPO), un hormon esențial pentru stimularea producției de globule roșii și utilizat frecvent în tratamentul anemiei, ca model relevant pentru proteinele terapeutice. Prin fuzionarea genetică a EPO cu o formă modificată de albumină umană, au creat o moleculă cu acțiune prelungită, care a demonstrat o persistență îmbunătățită în circulație.
Fuzionarea EPO-albumină a fost capabilă să traverseze barierele mucoase după administrarea noninvazivă prin nas la șoareci umanizați. „Acest studiu arată cum înțelegerea biologiei fundamentale a homeostaziei albuminei poate fi folosită pentru a proiecta biologice fuzionate cu albumină, cu proprietăți de transport adaptate”, afirmă Profesorul Jan Terje Andersen, care a condus studiul la Universitatea din Oslo și Spitalul Universitar Oslo.
Albumina circulă de obicei timp de aproximativ trei săptămâni, deoarece se leagă de un receptor numit receptorul neonatal Fc, sau FcRn. În interiorul celulelor, FcRn protejează albumina de degradare și o returnează în circulație printr-un mecanism dependent de pH.
Cercetătorii au raportat anterior despre caracterizarea unei variante de albumină umană modificată (E505Q/T527M/K573P; QMP), care interacționează mai eficient cu FcRn. Fuzionarea cu QMP limitează, de asemenea, trecerea fragmentelor de anticorpi prin placentă în timpul sarcinii.
În noul studiu, EPO a fost fuzionată genetic cu această albumină modificată pentru a verifica dacă funcțiile naturale de reciclare și transport ale FcRn pot fi exploatate pentru a îmbunătăți proprietățile proteinei terapeutice.
Rezultatele au fost impresionante. Când a fost administrată intravenos unor șoareci modificați genetic pentru a exprima FcRn uman, EPO fuzionată cu albumină modificată a arătat o jumătate de viață plasmatică de 5,7 zile, comparativ cu 1,1 zile pentru EPO fuzionată cu albumină umană normală, o îmbunătățire de peste cinci ori.
Fuzionarea EPO-albumină modificată a putut fi detectată în circulație timp de până la 27 de zile, în timp ce fuzionarea corespunzătoare cu albumină normală nu a mai fost detectabilă după 10 zile.
Extinderea persistenței nu a afectat funcția terapeutică a EPO. Fuzionarea inginerată a legat receptorul EPO cu aceeași putere ca un produs EPO cu acțiune prelungită disponibil comercial și a stimulat eficient producția de globule roșii.
Ulterior, cercetătorii au investigat dacă albumina modificată ar putea acționa ca un transportor molecular pentru a transporta EPO peste barierele mucoase. Astfel, de cinci ori mai mult din fuzionarea EPO-albumină conținând QMP a fost detectat în sânge comparativ cu fuzionarea corespunzătoare care conține albumină normală. Cel mai important, proteina a rămas funcțională după ce a traversat bariera mucoasă, unde s-a măsurat o creștere mai puternică și mai prelungită a globulelor roșii comparativ cu un produs EPO disponibil comercial folosit pentru comparație.
„Combinația dintre o jumătate de viață circulatorie lungă și o capacitate îmbunătățită de a traversa barierele mucoase este deosebit de interesantă. Medicamentele proteice sunt în general injectate deoarece nu trec ușor barierele organismului. Rezultatele noastre arată că putem folosi QMP și receptorul său, FcRn, ca sistem de transport. Aceasta ar putea contribui la medicamentele pe bază de proteine care pot fi administrate mai rar – și poate, pentru unele aplicații, fără ace”, concluzionează Profesorul Jan Terje Andersen.
