Analiza populară ascunde variabilitatea pacienților în studiile clinice pentru medicamentele Alzheimer
O abordare statistică utilizată pentru a susține o nouă clasă de medicamente împotriva Alzheimer ar putea duce la afirmații exagerate despre modul în care aceste medicamente funcționează, conform unui nou studiu realizat de cercetători de la Școala de Sănătate Publică a Universității Brown.
Publicată în JAMA Neurology, scrisoarea de cercetare s-a concentrat pe agregarea cuantilelor, o nouă tehnică statistică care împarte oamenii în grupuri, le calculează rezultatele medii și caută apoi modele între aceste grupuri.
Scrisoarea a examinat modul în care abordarea funcționează atunci când este aplicată cognitivității și amiloidului, o proteină care se acumulează în creierul persoanelor cu boala Alzheimer. Această abordare a fost publicată inițial într-o analiză a medicamentului donanemab, dezvoltat de Eli Lilly and Company.
„Mulți cercetători consideră că reducerea acumulării de amiloid ar putea încetini pierderea memoriei și declinul cognitiv asociat cu boala, făcându-l un țel principal pentru noile medicamente împotriva Alzheimer”, a spus autorul principal al studiului, Sarah Ackley, asistent profesor de epidemiologie la Școala de Sănătate Publică a Universității Brown și coordonator al Laboratorului de Epidemiologie Computațională.
Problema este că utilizarea acestei metode pentru a evalua efectul eliminării amiloidului asupra cognitivității poate produce rezultate înșelătoare.
Îngrijorarea cercetătorilor este că abordarea poate face ca legătura dintre reducerea amiloidului și îmbunătățirea cognitivă să pară mult mai puternică decât este în realitate, conform analizei. Studiul examinat a fost o reanaliză a datelor originale dintr-un trial controlat randomizat pe donanemab, condus de cercetători afiliați companiei producătoare de medicamente.
„Când am efectuat simulări, am constatat că practic puteai lua o relație foarte slabă între amiloid și cognitivitate și să o faci să pară ceva cu adevărat puternic și important”, a spus Ackley.
Echipa a anticipat că ar putea exista probleme cu metoda, dar au fost surprinși de amploarea efectelor.
În simulările concepute pentru a reflecta condițiile din trialurile recente, echipa a descoperit că metoda a arătat relația dintre amiloid și cognitivitate ca fiind de 29 de ori mai mare decât magnitudinea sa reală.
Cercetătorii au explicat că acest lucru se întâmplă pentru că, prin combinarea grupurilor mari de pacienți și calcularea mediilor rezultatelor lor, procesul ascunde variabilitatea în schimbările cognitive între pacienți. Aceasta poate face să pară că reducerea amiloidului este mai predictivă pentru beneficiile cognitive decât în realitate.
De asemenea, metoda combină pacienții care au primit medicamentul cu cei care au primit un placebo. Fără acea randomizare, analiza nu poate determina în mod fiabil dacă reducerea amiloidului cauzează efectiv beneficii cognitive sau dacă alți factori sunt implicați, conform studiului.
Pentru a ilustra acest lucru, echipa a testat metoda folosind date din Studiul Anti-Amyloid Treatment în boala Alzheimer asimptomatică, care s-a desfășurat între 2014 și 2023. Acest trial a testat dacă medicamentul solanezumab ar putea încetini declinul cognitiv la adulții în vârstă cu niveluri ridicate de amiloid în creier, un semn precoce asociat cu boala Alzheimer.
Trialul a arătat că solanezumab nu a încetinit declinul cognitiv; totuși, când echipa a rulat datele din acel trial prin analiza donanemab folosind metoda agregării cuantilelor, a rezultat o legătură puternică între amiloidul scăzut și rezultatele cognitive mai bune.
„Am construit practic un caz că această metodă va oferi rezultate înșelătoare”, a spus Ackley. „A făcut un trial eșuat să arate că a reușit să elimine amiloidul și că eliminarea amiloidului a redus declinul cognitiv. În realitate, medicamentul nu a realizat niciuna dintre aceste lucruri.”
Ackley a subliniat că descoperirile nu rezolvă întrebarea mai largă despre cum funcționează noile medicamente pentru boala Alzheimer. În schimb, ea afirmă că cercetarea evidențiază necesitatea unor metode statistice mai riguroase. De asemenea, a subliniat importanța unei mai mari partajări a datelor în cercetarea Alzheimer, în special pe măsură ce noile tratamente devin din ce în ce mai utilizate și acoperite de programe publice precum Medicare.
„Studiul nostru a fost simplu, dar o mare demonstrație a valorii cercetării academice”, a spus ea. „Lucrând în afara stimulentelor industriale, ne-am dat libertatea de a examina îndeaproape o problemă metodologică care afectează modul în care sunt înțelese unele dintre cele mai importante medicamente noi.”
