ARN-ul toxic determină deteriorarea progresivă a inimii în distrofia miotonă
Distrofia miotonă tip 1 (DM1) reprezintă cea mai frecventă cauză a distrofiei musculare cu debut la adulți, o afecțiune genetică ce conduce la slăbiciune musculară și atrofie, dar care afectează și creierul, tractul gastrointestinal și inima.
Un studiu publicat în Journal of Clinical Investigation Insight, realizat de cercetătorii de la Baylor College of Medicine, s-a concentrat asupra efectelor DM1 asupra inimii. Rezultatele acestui studiu contribuie la clarificarea motivelor pentru care boala se agravează în timp și dacă deteriorarea poate fi inversată odată ce a început.
Manifestările cardiace afectează majoritatea pacienților cu DM1. Problemele cardiace sunt în principal anomalii ale conducerii electrice, observate în până la 75% din cazurile de DM1 la adulți, care pot duce la aritmii potențial letale, responsabile pentru 25% din mortalitate și fiind a doua cauză principală de deces în DM1.
DM1 apare din cauza unei mutații în gena DMPK, care adaugă un triplet repetat de blocuri de ADN (CTG) în genă. Populația neafectată are între 5 și 37 de repetiții CTG, însă persoanele cu această afecțiune pot avea între 50 și peste 4.000 de repetiții, a explicat autorul principal, Dr. Rong-Chi Hu, un cercetător postdoctoral în laboratorul lui Cooper.
Această mutație DMPK duce la producerea unor molecule de ARN defectuoase care captează proteinele numite muscleblind-like (MBNL). Pierderea funcției MBNL este considerată principala cauză a DM1. Proteinele MBNL ajută de obicei la procesarea ARN-ului în timpul dezvoltării, inclusiv în controlul modului în care sunt spliced genele, esențial pentru funcția normală a genelor. Când proteinele MBNL sunt capturate, nu pot îndeplini această sarcină, alterând unele aspecte ale dezvoltării.
„Este cunoscut faptul că efectul bolii se agravează în timp în toate țesuturile afectate”, a declarat Cooper. „Una dintre explicațiile propuse pentru severitatea crescută a bolii pe parcursul timpului este că repetițiile CTG se extind, devin mai numeroase – un pacient ar putea fi născut cu 300 de repetiții, dar mai târziu în viață vor exista mii de repetiții în unele țesuturi. Pe măsură ce numărul repetițiilor crește, ARN-ul devine din ce în ce mai toxic, deoarece captează mai multe MBNL.”
În studiul actual, Hu, Cooper și colegii lor au monitorizat progresia problemelor cardiace în DM1 folosind un model animal în care ARN-ul toxic a fost exprimat pe termen lung. În acest model, numărul de repetiții nu crește în timp, ceea ce permite testarea progresiei bolii fără expansiunea repetițiilor CTG.
„Am urmărit progresia bolii cardiace în aceste animale timp de până la 14 luni și am descoperit că, la început, șoarecii au dezvoltat inimi mărite și anomalii electrice semnificative”, a spus Hu. „Pe măsură ce timpul a trecut, inimile lor au devenit mai slabe, au dezvoltat ritmuri potențial letale și fibroză (cicatrizare), iar camerele inimii s-au întins și dilatat. Șoarecii expuși pe termen lung la ARN-ul toxic au avut, de asemenea, o speranță de viață mai scurtă comparativ cu șoarecii de control de aceeași vârstă, în special masculii.”
Interesant este că consecințele moleculare ale absenței funcționale a proteinelor MBNL – în special splicingul anormal al ARN-ului – au apărut devreme, dar nu s-au agravat în timp. Această constatare sugerează că pierderea funcției MBNL nu s-a schimbat pe parcursul timpului și este consistentă cu numărul stabil de repetiții CTG din acest model. „Am concluzionat că progresia bolii cardiace în acest model animal nu se datorează unei pierderi crescute a funcției MBNL. Rezultatele susțin explorarea în continuare a altor contribuții potențiale la progresia bolii”, a adăugat Cooper. „De exemplu, expunerea prelungită la ARN-ul toxic ar putea cauza daune cumulative inimii, conducând la remodelare structurală, fibroză și funcție în scădere.”
De asemenea, cercetătorii au investigat dacă daunele provocate inimii ar putea fi inversate. Ar permite oprirea ARN-ului toxic inimii să se recupereze? Are importanță momentul?
„Când am oprit ARN-ul după o expunere scurtă, dimensiunea inimii, funcția electrică și structura au revenit în mare parte la normal”, a spus Hu. „Aceasta a fost încurajatoare. Când ARN-ul a fost oprit după multe luni, recuperarea a fost semnificativă, dar incompletă. Deși splicingul anormal al ARN-ului a fost corectat complet, schimbările fizice, cum ar fi pereții inimii îngroșați, întârzierile în conducție și țesutul cicatricial fibrotic, nu au fost adesea complet inversate, în special la șoarecii masculi. Fibroza este o preocupare deoarece perturbă semnalizarea electrică și face ca aritmiile letale să fie mai probabile.”
Studiul a relevat, de asemenea, diferențe clare între sexe, reflectând ceea ce se observă la persoanele cu DM1. „Șoarecii masculi au dezvoltat în general o boală cardiacă mai severă, au prezentat mai multe tulburări de ritm și au avut o recuperare mai slabă după ce ARN-ul repetat a fost oprit”, a spus Hu. „Aceasta subliniază necesitatea de a înțelege mai bine modul în care sexul biologic influențează riscul de boală cardiacă și răspunsul la tratament în DM1.”
„În ansamblu, aceste descoperiri îmbunătățesc înțelegerea noastră asupra bolii cardiace în DM1, arătând că aceasta se poate agrava din cauza expunerii prelungite la ARN-ul toxic, chiar dacă mutația genetică nu se extinde”, a declarat Cooper. „De asemenea, arată că, deși intervenția timpurie poate inversa multe probleme cardiace, tratamentul întârziat permite acumularea de daune, devenind mai greu de desfăcut.”
