Blocarea căii imune încetinește boala Huntington în modele de șoareci
Boala Huntington este o afecțiune rară, ereditară, care distruge progresiv celulele nervoase din creier, ducând la agravarea simptomelor motorii, cognitive și psihiatrice.
Cauzată de o mutație a genei huntingtin, această boală fatală afectează coordonarea, memoria, starea de spirit și capacitatea de a gândi clar. Deși tratamentele pot ajuta la gestionarea simptomelor, în prezent nu există terapii care să încetinească sau să oprească progresia bolii. Tot mai multe dovezi sugerează că inflamația cronică în creier este un contributor major la boala Huntington.
Cercetători de la Universitatea Atlantică din Florida, împreună cu colaboratori, au identificat o cale imună esențială care pare să conducă la inflamația dăunătoare – și un nou target promițător pentru terapii viitoare.
Într-un nou studiu publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences, cercetătorii au descoperit că blocarea unei căi moleculare cunoscută sub numele de cGAS-STING a redus semnificativ inflamația cerebrală, a protejat neuronii și a îmbunătățit mișcarea într-un model murin umanizat al bolii Huntington. Rezultatele sugerează că țintirea acestei căi ar putea ajuta la încetinirea progresiei bolii.
Calea cGAS-STING face parte din sistemul de apărare imunitar al organismului. Rolul său este de a detecta ADN-ul deteriorat sau plasat greșit în interiorul celulelor – o situație care poate apărea în timpul infecțiilor, stresului sau bolii – și de a declanșa inflamația pentru a proteja organismul. Procesul începe atunci când o proteină numită cGAS detectează ADN-ul anormal dintr-o celulă și produce o moleculă de semnalizare numită cGAMP, care activează o altă proteină cunoscută sub numele de STING. Odată activat, STING declanșează genele de răspuns inflamator și imunitar.
Deși acest răspuns este important pentru combaterea infecțiilor, activarea excesivă poate duce la inflamație cronică și daune celulare. Cercetătorii au asociat semnalele excesive cGAS-STING cu mai multe afecțiuni, inclusiv cancer, diabet, boala Alzheimer, ALS și alte condiții neurodegenerative.
Studii anterioare au găsit, de asemenea, niveluri neobișnuit de ridicate de activitate cGAS în creierul și celulele pacienților cu boala Huntington, dar rolul său în progresia bolii rămânea neclar.
Pentru a investiga, cercetătorii au eliminat genetic cGAS dintr-un model murin umanizat al bolii Huntington și au monitorizat șoarecii pe o perioadă de timp. Șoarecii fără cGAS au arătat îmbunătățiri semnificative în coordonarea motorie și echilibru, inclusiv o performanță mai bună la teste de mișcare și mers. De asemenea, șoarecii au experimentat o pierdere mai mică în greutate corporală pe măsură ce boala progresează.
Examinările țesutului cerebral au relevat niveluri semnificativ mai scăzute de inflamație în regiunile cheie afectate de boala Huntington. Cercetătorii au observat o activare redusă a microgliei și astrocytelor – celule imune și de suport din creier care devin hiperactive în timpul neurodegenerării. În mod important, șoarecii au arătat o shrinkare mai mică a striatumului, o regiune a creierului grav afectată în boala Huntington, împreună cu o păstrare mai mare a neuronilor.
Analize suplimentare au arătat că blocarea cGAS a restabilit tipare mai sănătoase de activitate genică legate de semnalizarea cerebrală și comunicarea celulară. Cercetătorii au identificat, de asemenea, creșteri ale lipidelor bioactive protectoare asociate cu reglarea inflamației.
În a doua fază a studiului, oamenii de știință au testat un medicament numit H-151, care inhibă STING, un component de aval al aceleași căi imune. Tratamentul a îmbunătățit similar performanța motorie, a redus atrofia cerebrală și a diminuat activitatea inflamatorie în șoarecii cu boala Huntington.
„În prezent, terapiile pentru boala Huntington se concentrează în mare parte pe reducerea nivelurilor de proteină huntingtin, dar multe dintre aceste abordări sunt complexe, costisitoare și dificile de scalat, deoarece riscă și să reducă versiunea sănătoasă a proteinei necesare pentru funcționarea normală a creierului”, a declarat Srinivasa Subramaniam. „Descoperirile noastre indică o strategie potențial mai simplă și mai accesibilă: țintirea căii inflamatorii cGAS-STING cu medicamente cu mici molecule.”
Cercetătorii cred că daunele cronice ale ADN-ului și stresul mitocondrial în boala Huntington ar putea suprastimula cGAS-STING, declanșând inflamația dăunătoare care accelerează pierderea neuronală.
„În loc să țintim direct proteina mutantă huntingtin, ne-am concentrat pe blocarea unei căi inflamatorii majore care pare să conducă progresia bolii. Ceea ce este interesant este că această abordare nu doar că a redus inflamația, dar a și păstrat neuronii și a îmbunătățit funcția motorie în modelele noastre preclinice.”
Calea a fost, de asemenea, implicată în alte tulburări neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer, boala Parkinson și ALS, sugerând că ar putea juca un rol mai larg în degenerarea cerebrală.
„Multe terapii bazate pe gene sunt promițătoare, dar rămân extrem de costisitoare și dificil de livrat pe scară largă”, a spus Anuradha Kesharwani. „Medicamentele cu mici molecule care țintesc cGAS-STING ar putea oferi o strategie terapeutică mai scalabilă și accesibilă pentru boala Huntington și, potențial, pentru alte tulburări neurodegenerative.”
Deși sunt necesare studii suplimentare și teste clinice, cercetătorii afirmă că apariția unor noi inhibitori orali cGAS-STING deja în dezvoltare ar putea accelera eforturile de a traduce constatările în terapii viitoare menite să încetinească, și nu doar să gestioneze, boala Huntington.
