Calea de transfer intercelular a hemei susține producția de globule roșii în stres
Cercetătorii de la Universitatea din Maryland au descoperit cum globulele roșii mature reușesc să producă hemoglobina necesară transportului de oxigen, chiar și după ce își pierd structurile vitale pentru această producție.
Studiul recent a arătat că, în ultimele etape ale maturării lor, globulele roșii pot importa heme, un component esențial al hemoglobinei, din alte celule. Această descoperire contestă concepțiile anterioare despre heme și globulele roșii și ar putea conduce la noi terapii pentru tulburările genetice de sânge, cum ar fi β-talasemia.
În cercetarea publicată în revista Science, oamenii de știință au demonstrat pentru prima dată că, în anumite condiții, celulele roșii immature, numite eritroblaste, pot importa heme de la celulele din jur, chiar și după ce își elimină mitocondriile care produc heme. Acest proces se desfășoară printr-o proteină de transport numită HRG1, descoperită anterior în viermi microscopici.
„Am demonstrat că această proteină de transport, HRG1, este esențială pentru producția de globule roșii sănătoase și mature, în special atunci când organismul trebuie să genereze rapid globule roșii din cauza unor stresuri, precum lipsa de oxigen la altitudini mari sau în caz de pierdere de sânge”, a declarat principalul investigator al studiului Dr. Iqbal Hamza. „Am constatat că, în absența HRG1, globulele roșii produse sunt suboptime, ceea ce înseamnă că, în situații stresante, când trebuie să producă mai multe globule roșii decât de obicei, pot avea dificultăți fără HRG1.”
Cercetarea este deosebit de relevantă în contextul anemiei feriprive, cea mai frecventă tulburare nutrițională din lume. „Un semn comun al anemiei este prezența globulelor roșii palide, deficitare în hemoglobină”, a explicat investigatorul principal. „Prin identificarea unor strategii de atenuare a anemiei, cum ar fi reglarea livrării de heme prin HRG1 pentru a spori producția de hemoglobină, am putea reduce semnificativ morbiditatea și mortalitatea asociate acestei condiții.”
Cercetarea a încercat să răspundă la întrebarea cum globulele roșii în curs de maturare își îndeplinesc cerințele extraordinare de heme pentru a continua producția de hemoglobină în ultimele etape ale maturării, după ce își pierd mitocondriile. „Am încercat să identificăm calea implicată în acest proces”, a precizat investigatorul principal.
El și colegii săi au ipotezat că aceste globule roșii în dezvoltare importă heme prin HRG1 pentru a-și finaliza nivelurile de hemoglobină. Pentru a testa această ipoteză, echipa a utilizat secvențierea ARN-ului la nivel unic pentru a confirma că gena HRG1 este exprimată în globulele roșii în dezvoltare și că expresia HRG1 crește pe măsură ce celulele se maturizează. Ulterior, au utilizat un model animal pentru a studia ce se întâmplă atunci când gena HRG1 este eliminată.
Cercetătorii au constatat că șoarecii cu gena HRG1 eliminată nu au reușit să își crească adecvat producția de globule roșii și au devenit anemici atunci când au fost expuși la stres și obligați să producă mai multe globule roșii. Pe de altă parte, șoarecii normali au reușit să își reîntregească globulele roșii.
Ulterior, echipa a folosit citometria de flux pentru a demonstra că globulele roșii produse de șoarecii cu gena knockout nu au acumulat suficientă hemoglobină și au murit înainte de a ajunge la maturitate completă, ceea ce indică faptul că HRG1 este esențial pentru acumularea suficientă de heme pentru a supraviețui și a funcționa corespunzător.
De asemenea, cercetătorii au examinat un model de șoarece pentru β-talasemie, o tulburare genetică de sânge moștenită care provoacă formarea insuficientă de hemoglobină și de globule roșii, ducând la anemie severă. Deoarece această tulburare de sânge afectează aproximativ 10 milioane de oameni din întreaga lume și este caracterizată prin acumularea excesivă de heme libere care nu sunt integrate în hemoglobină, cercetătorii au teoretizat că reducerea activității genei HRG1 ar putea limita acumularea de heme liber toxic și ameliora simptomele. Au testat această idee prin eliminarea unei copii a genei HRG1 în modelul animal de β-talasemie și au constatat îmbunătățiri măsurabile în producția de globule roșii și anemie.
Această lucrare dezvăluie o cale de transfer intercelular a hemei, până acum neidentificată, care ajută la susținerea producției de globule roșii în condiții de stres. Implicațiile se extind la o gamă largă de tulburări de sânge, inclusiv boala sickle și β-talasemia, unde dezechilibrul de heme generează inflamație, stres oxidativ și daune organice. Identificarea HRG1 ca regulator al disponibilității de heme deschide posibilități terapeutice interesante pentru condițiile în care organismul se luptă să mențină o producție sănătoasă de globule roșii.
Cercetările continuă în laboratorul lui Hamza pentru a determina importanța relativă a hemei produse de mitocondrii versus hemei importate prin HRG1 în diferite boli, inclusiv anemia feriprivă. De asemenea, laboratorul a primit recent un grant prestigios de la Human Frontier Science Program pentru a studia modul în care heme proliferează prin celule după ce a fost produs în mitocondrii.
„Sperăm să elucidăm modul în care heme este transportat, traficat și inserat în proteine”, a menționat investigatorul principal. „Aceasta va necesita dezvoltarea unor metode pentru a ‘vedea’ în sfârșit heme în interiorul celulelor individuale.”
Pe termen lung, el își propune să caute noi ținte medicamentoase care ar putea regla și ajusta cât de mult este exprimată HRG1, ceea ce ar putea oferi un nou instrument pentru tratarea β-talasemiei și altor tulburări genetice de sânge, precum și anemiei.
