Celulele epiteliale biliare joacă un rol activ în prevenirea fibrozării hepatice
Numeroase boli hepatice au o caracteristică comună: fibrozarea, adică acumularea progresivă de cicatrici în țesutul hepatic.
Această cicatrizare, ca răspuns al ficatului la leziuni sau atacuri persistente, poate împiedica organul să funcționeze corect. Fibroza afectează milioane de oameni la nivel mondial și reprezintă un pas decisiv în evoluția către ciroză, o afecțiune potențial fatală ce poate evolua spre cancer hepatic.
Un nou studiu realizat de Centrul Național de Cercetări Oncologice (CNIO), publicat în Nature Metabolism, a identificat un mecanism cheie în dezvoltarea fibrozării hepatice. Această descoperire reprezintă un pas suplimentar în direcția dezvoltării unor terapii personalizate care să ajute la prevenirea progresiei acestei afecțiuni.
Mai mult decât simple „țevi” pentru bilă, cercetătorii CNIO, coordonați de Nabil Djouder, au concentrat studiul asupra ductelor biliare, care transportă bila prin ficat. În special, au investigat celulele care formează aceste căi, numite celule epiteliale biliare (BEC).
Până acum, BEC-urile erau considerate un rezervor de celule capabile să regenereze ficatul și componente ale ductelor biliare – o serie de „țevi” etanșe care transportă bila și împiedică contactul acesteia cu țesutul hepatic. Această cercetare schimbă perspectiva asupra rolului lor. Celulele BEC nu sunt doar tuburi pasive, ci gardieni activi care reglează mediul hepatic.
Studiul CNIO a identificat mecanismul molecular care ajută ductele biliare să evite fibrozarea. În condiții normale, o proteină, receptorul FXR, este exprimată în interiorul celulelor BEC. Atunci când bila circulă prin ductele biliare, FXR detectează acizii biliari, se leagă de ei și activează producția unei alte proteine numite YAP. Moleculele de adeziune se formează, menținând celulele BEC atât de strâns unite, încât bila nu poate ajunge la țesutul hepatic. În același timp, YAP limitează proliferarea excesivă a celulelor BEC, reglează activarea unei a treia proteine esențiale pentru multiplicarea lor.
Acest sistem este esențial pentru ca ductele biliare să funcționeze ca o barieră eficientă. Totuși, în anumite boli sau condiții genetice, proteina FXR nu mai funcționează corect sau nu mai este exprimată, rezultând pierderea acestui mecanism de control: celulele BEC proliferază excesiv, bariera se slăbește, iar acizii biliari pătrund în țesutul care îndeplinește funcțiile ficatului – parenchimul hepatic.
Ajungând în zonele ficatului unde nu ar trebui să fie, acizii biliari activează alte celule – celulele stelate – care generează cicatrici. Dacă acestea se acumulează, ele conduc la fibroză hepatică. Atât proliferarea excesivă a celulelor BEC, cât și fibrozarea pot progresa către ciroză hepatică, o boală gravă și potențial fatală.
În ceea ce privește implicațiile clinice, Paula Sánchez, cercetătoare în echipa lui Djouder și autoare principală a studiului, consideră că această lucrare schimbă modul în care înțelegem rolul ductelor biliare și subliniază semnificația clinică a rezultatelor: „Lucrarea noastră arată că celulele BEC sunt regulatori activi ai sănătății hepatice. Prin controlul semnalizării FXR-YAP, aceste celule formează o barieră care previne scurgerea acizilor biliari și fibrozarea. Această descoperire ne permite să orientăm cercetarea către terapii mai sigure și mai țintite.”
Utilizând o combinație de modele animale, inclusiv primul model genetic de șoarece pentru ciroză dezvoltat anterior de grupul lui Djouder, analize computaționale și probe de ficat uman, echipa a demonstrat că atunci când receptorii FXR sunt pierduți în celulele BEC, progresia de la fibroză la ciroză este accelerată.
Această cunoaștere poate ajuta la stabilirea screening-urilor pentru selectarea pacienților pentru medicamente țintite. Conform lui Djouder, „înțelegerea modului în care diferitele tipuri de celule hepatice răspund va permite o selecție mai bună a pacienților potriviți pentru terapiile țintite pe FXR și va preveni efectele adverse potențiale în alte cazuri.”
Descoperirile acestui studiu contribuie la explicarea efectelor secundare observate în cazul unui medicament folosit pentru tratarea bolilor hepatice, acidul obeticolic (OCA). Acest medicament este un tratament de a doua linie, prescris atunci când cel mai comun tratament eșuează, pentru boli precum colangita biliară primară, care afectează în principal femeile.
OCA este un acid biliar semisintetic destinat activării receptorului FXR pentru a trata bolile hepatice cronice asociate cu fibrozarea. Totuși, la unii pacienți, fibrozarea s-a agravat după administrarea acestui medicament. Studiul demonstrează că acest efect ar putea fi legat de o disfuncție a FXR în celulele BEC ale acestor pacienți, ceea ce ar altera răspunsul așteptat la medicament.
Djouder subliniază că „OCA ar putea agrava fibrozarea atunci când semnalizarea FXR este pierdută în celulele BEC. Aceasta explică de ce unii pacienți pot experimenta o fibrozare hepatică accelerată, în ciuda tratamentului.”
În fața acestor efecte nedorite, agenția de reglementare a medicamentelor din Statele Unite, FDA, a emis un avertisment privind utilizarea OCA, iar acesta a fost retras de pe piața din SUA. În Europa, Agenția Europeană a Medicamentului a recomandat Comisiei Europene în 2024 revocarea autorizației de vânzare, însă Curtea Europeană de Justiție a permis continuarea administrării acestuia pacienților deja tratați.
