Celulele imune instabile asociate cu efecte secundare severe ale imunoterapiei în cancer
O echipă de cercetători de la Universitatea din Pittsburgh a descoperit celulele imune instabile care pot provoca până la 40% dintre pacienții tratați cu imunoterapie să experimenteze efecte secundare grave, demonstrând că dieta și compoziția microbiomului influențează severitatea acestor efecte.
Studiul, publicat recent în revista Cell, a constatat că inflamația poate fi reversată la șoareci prin oprirea unei proteine din celulele imune „fragile”.
„Evenimentele adverse legate de sistemul imunitar reprezintă o problemă majoră și pot afecta semnificativ calitatea vieții pacienților. În multe cazuri, acestea le afectează capacitatea de a continua imunoterapia sau de a beneficia de tratament”, a declarat Abigail Overacre-Delgoffe, Ph.D., asistent profesor în Departamentul de Imunologie la Școala de Medicină a Pitt și membru al Centrului de Microambient Tumoral de la UPMC Hillman Cancer Center.
Nu există tratamente aprobate de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA pentru evenimentele adverse legate de sistemul imunitar, un efect secundar grav al inhibitorilor punctelor de control imunitar, un tip de imunoterapie pentru cancer. Până la 25% dintre pacienții care primesc inhibitori ai punctelor de control imunitar experimentează evenimente adverse severe, ceea ce duce la spitalizare și la întreruperea tratamentului. Variabilitatea acestora face ca studiul lor să fie dificil la oameni, iar modelele animale nu au reușit până acum să reproducă complexitatea inflamației imune umane.
„Cele mai multe dintre modelele actuale pe șoareci s-au bazat pe șoareci modificați genetic sau condiții experimentale care nu reflectau cu adevărat variabilitatea pe care o vedem la pacienți”, a spus Dipyaman Patra, Ph.D., asociat postdoctoral în laboratorul lui Overacre-Delgoffe. „Aceasta ne-a făcut să ne gândim dacă factori comuni de stil de viață, în special dieta și microbiomul intestinal, ar putea influența sistemul imunitar al gazdei chiar înainte de a începe imunoterapia.”
Overacre-Delgoffe a condus o echipă de cercetare în crearea unui model animal pentru evenimente adverse legate de sistemul imunitar. Acesta a fost realizat prin alimentarea șoarecilor cu o dietă specială asemănătoare cu cea umană înainte și în timpul tratamentului cu inhibitori ai punctelor de control imunitar, modelul replicând multe caracteristici ale sistemului imunitar și microbiomului asociate cu evenimente adverse la oameni.
„Am reușit să generăm primul model preclinic de acest tip pentru evenimente adverse care nu a necesitat eliminarea completă a genelor. Prin combinarea acestui model preclinic nou cu datele pacienților, am reușit să identificăm un mecanism nou al evenimentelor adverse care, sperăm, va duce la noi terapii țintite, permițând mai multor pacienți cu cancer să rămână în tratament și să evite spitalizarea”, a adăugat Overacre-Delgoffe.
Inhibitorii punctelor de control imunitar funcționează prin eliminarea frânelor de pe celulele imune numite celule T, permițându-le să lupte mai eficient împotriva cancerului. Totuși, îndepărtarea frânelor de pe celulele T afectează și alte țesuturi, ceea ce, în unele cazuri, duce la atacuri ale țesutului sănătos de către celule imune hiperactive. În funcție de tipul de inhibitor al punctelor de control imunitar, între 20% și 40% dintre pacienți experimentează aceste evenimente adverse, care pot fi atât de severe încât să întrerupă tratamentul.
Overacre-Delgoffe a suspectat că răspunsul pentru crearea unui model animal ar putea fi găsit în intestin. Lucrările anterioare au arătat că dieta și microbiomul intestinal pot influența rezultatele pacienților cu cancer și răspunsul la imunoterapie.
Cercetătorii au hrănit șoarecii cu o dietă de tip „occidental”, săracă în fibre și bogată în grăsimi și carbohidrați procesați, începând cu două săptămâni înainte de terapia cu inhibitori ai punctelor de control imunitar.
Șoarecii nu doar că au devenit susceptibili la evenimente adverse în timpul imunoterapiei, dar au prezentat și semne de fragilitate a celulelor T reglatorii, care apare atunci când aceste celule devin instabile din cauza stresului. Cercetătorii au observat aceeași fragilitate la celulele T reglatorii colectate de la pacienții care au experimentat evenimente adverse severe în urma imunoterapiei, dar nu și la cei fără acest efect secundar.
Restaurarea stabilității acestor celule a redus semnificativ severitatea evenimentelor adverse legate de sistemul imunitar, sugerând că fragilitatea celulelor T reglatorii este o cauză majoră a acestui efect secundar. Echipa de cercetare a reușit să restaureze stabilitatea prin blocarea unei proteine de semnalizare imune specifice pe celulele T reglatorii, precum și prin schimbarea dietei șoarecilor în una bogată în fibre sau prin administrarea de suplimente metabolite.
Șoarecii hrăniți cu dietă de tip occidental au prezentat, de asemenea, modificări ale microbiomului similare cu cele observate la oameni cu inflamații legate de sistemul imunitar. Transferurile de microbiom fecal de la șoareci hrăniți cu dietă de tip occidental la șoareci pe o dietă obișnuită (bogată în fibre) au provocat inflamații intestinale. Transferurile de microbiom fecal de la șoareci masculi, care sunt mai puțin susceptibili la evenimente adverse severe, către șoareci femele au redus severitatea inflamației acestora, sugerând că microbiomul influențează severitatea evenimentelor adverse legate de sistemul imunitar. În plus, transferurile de microbiom fecal de la pacienți care consumau o dietă de tip occidental către șoareci grefați germeni au dus la o creștere a severității evenimentelor adverse legate de sistemul imunitar, demonstrând că dieta și microbiomul intestinal sunt responsabile pentru aceste efecte toxice.
Noul model de șoarece va servi ca platformă pentru cercetători în investigarea motivului pentru care unii pacienți experimentează evenimente adverse severe și în identificarea marcatorilor care ar putea prezice cine este cel mai susceptibil.
„Acum avem câteva ținte potențiale pe care le urmărim, care par să limiteze evenimentele adverse legate de sistemul imunitar fără a afecta negativ imunoterapia, ceea ce ar fi primul de acest fel și este foarte interesant”, a afirmat Overacre-Delgoffe.
Cercetările viitoare vor explora potențiale ținte medicamentoase specifice țesutului care limitează sau elimină efectul secundar, fără a perturba imunoterapia. Suplimentarea cu metabolite arată, de asemenea, promisiune ca intervenție pentru a reduce susceptibilitatea la evenimente adverse legate de sistemul imunitar fără a interfera cu microbiomul.
