Cercetarea celulelor gât identifică urme moleculare persistente ale bolii Crohn
Un studiu detaliat asupra celulelor în bolile Crohn a mapat modul în care activitatea genică se schimbă în peste 50 de tipuri de celule din intestine.
Studiul oferă o resursă deschisă a genelor care caracterizează fiecare tip de celulă și a celor a căror activitate se modifică în timpul bolii, descoperind noi semnături moleculare și celulare ale activității imune în mucoasa intestinală.
O echipă de cercetători de la Wellcome Sanger Institute, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust și Open Targets a analizat peste un milion de celule intestinale de la persoane cu boala Crohn și de la controale sănătoase, comparând modificările din mucoasa intestinală și identificând celulele imune care generează inflamația.
Rezultatele cercetării, publicate pe 15 iunie în Nature Genetics, dezvăluie tipurile de celule și modificările moleculare implicate în inflamația specifică bolii Crohn. Aceasta este una dintre cele două studii complementare bazate pe IBDverse, alături de un articol recent publicat în Nature, care utilizează această resursă pentru a investiga diverse aspecte ale bolii.
Boala inflamatorie intestinală (IBD) este un termen general folosit pentru a descrie tulburările care cauzează inflamație cronică a tractului gastrointestinal. Se estimează că peste o jumătate de milion de persoane din Regatul Unit suferă de IBD, care include boala Crohn și colita ulceroasă.
Boala Crohn este o afecțiune cronică ce provoacă inflamație și ulcerații în tractul digestiv, de la gură până la anus, afectând adesea intestinul subțire și colonul. Deși inflamația este cel mai frecvent observată în ileonul terminal – ultima secțiune a intestinului subțire – boala Crohn poate apărea în diverse locații ale corpului și cu o variație în severitate atât între pacienți, cât și în cazul aceluiași pacient în timp.
Deși baza biologică a bolii Crohn nu este pe deplin înțeleasă, se consideră că este cauzată de o reacție exagerată a sistemului imunitar la bacteriile benefice din intestin, mai ales la persoanele cu risc genetic mai ridicat. Chiar dacă terapiile care vizează celulele imune au îmbunătățit rezultatele clinice pentru unii pacienți, numărul celor care nu răspund la tratament rămâne ridicat, cu 15% dintre pacienții cu boala Crohn necesitând intervenții chirurgicale în termen de cinci ani de la diagnosticare. Prin urmare, este esențial să se înțeleagă mai bine genetica IBD pentru a conduce la dezvoltarea unor terapii mai eficiente.
Într-un nou studiu, cercetătorii de la Sanger Institute, CUH și colaboratorii lor au prelevat și analizat biopsii de la 111 pacienți cu boala Crohn și o istorie de ileită terminală, și de la 232 de voluntari sănătoși. Echipa a realizat secvențierea ARN-ului la nivel de celulă unică, o metodă puternică ce măsoară activitatea genică, cunoscută sub numele de expresie genică, în celule individuale. Folosind datele obținute, au identificat gene ce sunt exprimate anormal în boala Crohn și cele a căror expresie este specifică anumitor tipuri de celule și procese celulare.
Una dintre cele mai remarcabile descoperiri ale studiului a fost identificarea unei „cicatrici moleculare” în mucoasa intestinală. Chiar și după ce inflamația vizibilă s-a vindecat, genele care ajută la transmiterea mesajelor către sistemul imunitar rămân activate în celulele stem ale intestinului – celulele care reînnoiesc constant mucoasa. Acest lucru sugerează că un episod de inflamație lasă o marcă durabilă asupra acestor celule, care poate influența modul în care intestinul răspunde la inflamație în viitor.
Cercetătorii au identificat, de asemenea, o populație de macrofage – celule imune care înghit și digeră resturile celulare – cu o expresie crescută a genei ITGA4. Aceste celule au fost identificate ca fiind factorii principali ai inflamației prin calea JAK/STAT, care transportă semnale de la suprafața celulară la nucleu pentru a activa sau dezactiva gene. Medicamentele care blochează această cale, cunoscute sub numele de inhibitori JAK, sunt deja utilizate pentru a trata IBD, ceea ce indică faptul că aceste macrofage sunt o țintă probabilă pentru astfel de terapii.
Pentru a crea o hartă cuprinzătoare a diferențelor celulare și moleculare între boala Crohn și controalele sănătoase, cercetătorii au stabilit IBDverse ca rezultat – o resursă de date online cu peste 1.185.000 de celule izolate din probe de intestin subțire. Acest set de date extins va servi ca o resursă deschisă pentru cercetările viitoare.
Boala Crohn este complexă, variabilă și profund personală pentru fiecare individ care trăiește cu ea, ceea ce face ca înțelegerea acesteia la nivel de celule individuale să fie esențială. Prin crearea acestei hărți fără precedent a mai mult de un milion de celule intestinale, oferim cercetătorilor din întreaga lume un instrument puternic pentru a descoperi modul în care inflamația începe, persistă și poate fi oprită. Aceasta este tipul de știință deschisă care poate accelera descoperirile și ne aduce mai aproape de tratamente mai bune pentru pacienți.”
„Pentru bolile inflamatorii intestinale, precum boala Crohn și colita ulceroasă, este încă neclar ce anume nu funcționează corect în celulele intestinale pentru a genera inflamația. Am reușit să comparăm celulele intestinale ale sute de persoane cu și fără IBD. Aceasta ne-a oferit o nouă perspectivă asupra genelor și tipurilor de celule implicate în timpul bolii active și pune bazele unor abordări similare pentru a înțelege bolile altor organe majore, cum ar fi eczema și astmul.”
„Există o nevoie urgentă de a înțelege mai bine biologia bolii Crohn dacă dorim să dezvoltăm medicamente mai eficiente și mai sigure pentru persoanele care trăiesc cu această afecțiune. Pacienții care au contribuit la această cercetare ne-au ajutat să construim o înțelegere a diferitelor moduri în care funcția intestinală și funcția imunitară sunt perturbate în această boală, iar cu această înțelegere apar imediat noi căi pentru dezvoltarea de medicamente și terapii țintite.”
„Ceea ce face acest studiu diferit este că am proiectat repetiția de la început și am descoperit că, chiar și cu sute de pacienți și protocoale standardizate, mai puțin de jumătate dintre modificările în expresia genică pe care le-am detectat într-o cohortă s-au replicat în cealaltă. Aceasta este o constatare descurajantă pentru domeniu. Biologia care s-a replicat constant subliniază mucoasa intestinală ca un jucător cheie în boala Crohn, cu o semnătură moleculară în celulele epiteliale care persistă chiar și după ce inflamația s-a rezolvat. Nu știm încă ce înseamnă această persistență, dar probabil influențează modul în care intestinul răspunde la viitoarele insulte inflamatorii.”
