Un degradator de proteine demonstrează o activitate semnificativă împotriva cancerelor sanguine rezistente la tratament
O terapie inovatoare care vizează MYC, un obiectiv extrem de căutat și dificil în biologia cancerului, a arătat promisiuni în tratarea cancerelor sanguine greu de tratat, conform unui nou studiu preclinic realizat de Centrul Medical Anderson din Texas, publicat în Blood.
O echipă de cercetători condusă de Michael Andreeff, M.D., Ph.D., profesor, și Yuki Nishida, M.D., Ph.D., profesor asistent, amândoi de la Leucemie, a descoperit că medicamentul experimental GT19630 întrerupe un ciclu recent descoperit între MYC și GSPT1, având ca rezultat o activitate antitumorală puternică în modele preclinice de leucemie, limfom și mielom multiplu, inclusiv în cazuri de boală rezistentă la tratament și cu mutații TP53.
De-a lungul decadelor, oamenii de știință au întâmpinat dificultăți în dezvoltarea terapiilor care să blocheze cu succes MYC, considerându-l un obiectiv „inducibil”. Însă, prin identificarea unei vulnerabilități în relația dintre MYC și GSPT1, cercetătorii au găsit o modalitate de a elimina ambele proteine și de a dezactiva o cale de supraviețuire esențială pentru multe tipuri de cancer.
MYC este unul dintre cei mai importanți factori care contribuie la creșterea cancerului, fiind implicat în aproximativ 70% din toate cazurile de cancer uman. Acesta acționează ca un comutator principal, reglementând genele care permit celulelor canceroase să crească, să se dividă și să își mențină metabolismul. Blocarea acestei proteine a fost o prioritate în cercetarea cancerului, dar fără succes până acum.
Studiul a relevat o relație necunoscută anterior între MYC și GSPT1. MYC ajută la activarea genei GSPT1, iar GSPT1 contribuie la producerea proteinelor MYC, creând un „ciclul de feedforward” care poate fi exploatat terapeutic.
Medicamentul degradator de proteine GT19630 perturbă acest ciclu prin legarea de ambele proteine și marcarea MYC pentru eliminare prin intermediul sistemului natural de reciclare a proteinelor al celulei. Tratamentul degradează simultan GSPT1, provocând o scădere semnificativă a nivelurilor ambelor proteine și demonstrând o activitate mai largă decât vizează GSPT1 singur.
Modelele preclinice de leucemie, limfom și mielom multiplu au fost extrem de sensibile la GT19630. Este notabil că terapia a rămas eficace în celulele cu mutații TP53, care sunt adesea asociate cu rezistența la tratament.
GT19630 ar putea oferi, de asemenea, o soluție pentru depășirea rezistenței la venetoclax în leucemia mieloidă acută (AML). Cercetătorii au observat că celulele AML rezistente aveau niveluri crescute de MYC și GSPT1. În modelele preclinice, GT19630 a restabilit sensibilitatea la venetoclax, prelungind dramatic supraviețuirea cu peste 300% într-un model.
Celulele AML cu caracteristici stem-like, care pot supraviețui tratamentului și contribui la recidivă, conțin adesea niveluri mai mari de MYC decât celulele stem hematopoietice normale. Analiza RNA la nivel de celulă unică a arătat, de asemenea, niveluri ridicate de MYC în celulele stem AML cu mutații TP53. Această dependență crescută de MYC a făcut ca celulele AML să fie mai sensibile la GT19630, în timp ce celulele stem hematopoietice normale au fost mai puțin afectate. Acest lucru sugerează o fereastră terapeutică potențială în care medicamentul poate avea un impact selectiv asupra celor mai rezistente celule leucemice, limitând în același timp daunele asupra măduvei osoase sănătoase.
Aceste descoperiri susțin GT19630 ca o potențială modalitate de a viza MYC, însă studii viitoare sunt necesare pentru a determina dacă această strategie este sigură și eficientă pentru pacienți. Cancerul cu activitate MYC ridicată ar putea fi în special vulnerabil la această terapie, deschizând posibilitatea utilizării biomarkerilor pentru a identifica pacienții cei mai susceptibili să răspundă.
Activitatea promițătoare a studiului în cazul AML rezistent la venetoclax arată un potențial semnificativ de aplicabilitate, iar cercetările viitoare ar putea evalua GT19630 ca un tratament direct pentru AML rezistent sau recidivant sau în combinație cu alte terapii.
„Pe lângă inhibarea directă a MYC, această abordare valorifică procesele naturale ale celulei pentru a-l elimina”, a declarat Andreeff. „Acest concept ar putea ajuta la extinderea utilizării degradatoarelor de proteine împotriva țintelor dificile și ar putea inspira noi strategii terapeutice pentru proteine care au fost considerate anterior de neatins de terapiile convenționale.”
