Cercetătorii au descoperit o proteină esențială în menținerea echilibrului imunității intestinale și a inflamației
O proteină produsă de celulele imune din intestin coordonează atât protecția imunitară împotriva patogenilor, cât și toleranța imunității față de bacteriile intestinale, conform unui studiu realizat de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine.
Descoperirea evidențiază biologia complexă a sistemului imunitar intestinal și ar putea conduce la tratamente mai bine țintite pentru bolile inflamatorii intestinale (IBD).
Studiul, publicat pe 7 iulie în revista Immunity, a urmărit o mai bună înțelegere a unei proteine imune numite TL1A. Aceasta se regăsește la niveluri ridicate în țesuturile intestinale ale pacienților cu IBD și este asociată cu o varietate de condiții inflamatorii în studiile genetice. TL1A este considerată o țintă terapeutică promițătoare, deși legăturile sale moleculare cu bolile inflamatorii nu sunt bine înțelese.
Cercetătorii au determinat că, în celulele imune intestinale, TL1A își exercită mare parte din efectul său imunostimulant împotriva patogenilor prin intermediul unei proteine numite BHLHE40, un „switch” principal pentru multe gene. Spre surprinderea lor, au descoperit că această proteină are, de asemenea, un rol critic în menținerea toleranței imune față de microbii benefici care trăiesc în intestin, ajutând la prevenirea inflamației inutile.
Această descoperire îl relevă pe BHLHE40 ca un coordonator și regulator major al răspunsului specific TL1A și poate permite o țintire mai selectivă a acestei căi pentru a beneficia pacienții cu IBD.
IBD reprezintă un grup de afecțiuni inflamatorii intestinale recidivante—boala Crohn și colita ulcerativă—care afectează între 2,4 și 3,1 milioane de americani. Tratamentul tradițional a implicat suprimarea generală a imunității, dar progresele în imunologie din ultimele decenii au dus la dezvoltarea unor strategii mai bine țintite, inclusiv anticorpi care blochează TL1A, aflați acum în studiile clinice la pacienții cu colită ulcerativă.
Cercetătorii au observat că, în celulele imune rezidente în intestin numite celule ILC3, unul dintre cele mai remarcabile efecte ale TL1A este o creștere puternică a producției de BHLHE40. Analizele datelor existente despre pacienții cu IBD au arătat că BHLHE40 este, de asemenea, crescut în aceste celule în timpul bolii umane. La șoareci, BHLHE40 în ILC3 a fost necesar pentru o apărare eficientă împotriva unei bacterii intestinale patogene, dar aceeași cale ar putea alimenta, de asemenea, inflamația intestinală de tip IBD—șoarecii fără acest gen au prezentat semne de boală mai ușoare.
Aceste constatări sugerează că BHLHE40 este esențial pentru echilibrarea efectelor benefice și dăunătoare ale răspunsului imun în intestin.
Pe lângă reglementarea efectelor în celulele ILC3, BHLHE40 a avut o funcție foarte diferită în altă populație de celule imune numită celulele prezente ROR-gamma-t. Aceste celule impun toleranța imună față de microbii benefici din intestin prin activarea celulelor T reglatorii (Tregs), care reduc activitatea imună în apropierea acestor microbi. Cercetătorii au descoperit că BHLHE40 era necesar pentru a induce activarea corespunzătoare a Treg-urilor—absența sa în modelele de colită la șoareci a dus la o inflamație mai severă.
Spre surprinderea lor, cercetătorii au descoperit că BHLHE40 ajută, de asemenea, la promovarea toleranței imune din interiorul celulelor ILC3. Acolo, experimentele au arătat că proteina reglatorie induce exprimarea unei proteine de suprafață celulară, OX40L, care oferă un semnal cheie către Tregs care protejează împotriva microbilor—fără BHLHE40, nivelurile de OX40L și Treg erau mult mai scăzute. Împreună, aceste descoperiri relevă faptul că BHLHE40 coordonează comunicarea între trei tipuri cheie de celule imune pentru a promova toleranța în intestine.
„Aceasta ne oferă un nou model sau paradigmă pentru modul în care celulele imune de pe suprafețele mucoase, cum ar fi intestinul, colaborează pentru a menține toleranța barierei și apărarea gazdei”, a afirmat Yang.
Aceste descoperiri pot avea implicații clinice, deoarece deschid posibilitatea de a ținti factori specifici în aval de semnalizarea TL1A pentru a reduce activitatea imună inflamatorie în intestin fără a compromite toleranța față de microbi intestinali benefici. În plus, markeri ai acestor factori, cum ar fi OX40L, ar putea fi utili pentru urmărirea răspunsurilor pacienților la terapii, a declarat Longman.
„Acum căutăm oportunități de traducere în această cale BHLHE40 și, mai general, lucrăm pentru a lărgi înțelegerea rolului acestei proteine în imunitatea intestinală”, a adăugat el.
