Pierdere GATA6 transformă celulele de cancer colorectal în stări metastatice
Pierderea GATA6, un factor de transcriere care controlează activarea genelor, poate reprograma celulele de cancer colorectal în stări mai primitive și adaptabile, permițându-le astfel să se răspândească la nivelul ficatului și să formeze tumori noi, conform cercetărilor efectuate de Weill Cornell Medicine și Massachusetts Institute of Technology.
În condiții normale, GATA6 funcționează ca un „păstrător de identitate” molecular pentru celulele din intestin, ajutând la menținerea unei stări stabile și bine definite. Totuși, un studiu publicat pe 22 iunie în revista Cell Stem Cell a constatat că expresia GATA6 este semnificativ redusă în metastazele hepatice atât la șoareci, cât și la pacienți umani cu cancer colorectal, iar nivelurile scăzute de GATA6 se corelează cu rezultate clinice mai slabe. Cancerul colorectal devine mult mai greu de tratat odată ce metastazele apar, aceasta fiind principala cauză de deces.
Deși multe studii au căutat mutații genetice care să declanșeze metastazele hepatice, nu s-au găsit mutații declanșatoare. „Am descoperit că pierderea GATA6 acționează ca un comutator critic care poate schimba celulele canceroase din tumorile primare dintr-o stare non-metastatică într-o stare pro-metastatică”, a declarat Dr. Norihiro Goto, profesor asistent de medicină în Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie la Weill Cornell, care a co-conduc cercetarea. „Constatările noastre sugerează că modificările epigenetice pot fi mai importante pentru promovarea metastazelor hepatice.”
Modificările genetice schimbă secvența efectivă a ADN-ului, în timp ce modificările epigenetice activează sau dezactivează genele, determinând care proteine sunt produse. Dr. Saori Goto, instructor de medicină la Weill Cornell, este primul autor al studiului. Dr. Omer H. Yilmaz, profesor asociat de biologie la Massachusetts Institute of Technology, a co-condus această cercetare.
Modelul de organoizi dezvăluie cum evoluează celulele canceroase. „Când analizăm probele de pacienți din metastazele hepatice, nu capturăm semnalele importante care au loc în etapele timpurii ale procesului metastatic”, a spus Dr. Norihiro Goto.
Pentru a aborda această problemă, echipa sa a dezvoltat un model de laborator inovator prin creșterea organoizilor derivați din metastazele hepatice – grupuri miniature de celule canceroase tridimensionale care imită multe caracteristici ale tumorilor. Aceștia au transplantat acești organoizi înapoi în colonul șoarecilor, generând tumori mai agresive care s-au metastazat la ficat. Mai multe runde ale acestui proces au dezvăluit cum evoluează celulele canceroase și dobândesc capacitatea de a se răspândi.
Cercetătorii au descoperit că pierderea GATA6 în celulele canceroase colorectale induce plasticitatea ancestrală, capacitatea unei celule de a-și schimba identitatea și comportamentul. Drept urmare, celulele tumorale au adoptat programe genice alternative care le-au transformat în celule flexibile, asemănătoare fetalilor, capabile să circule prin sânge și să coloneze organe îndepărtate. De obicei, acest proces de schimbare celulară este utilizat de organism pentru a vindeca răni sau a se adapta la stres, dar în acest caz, poate promova metastaza.
Un semn distinctiv al acestei plasticități este apariția celulelor care nu au markerul de celule stem intestinale LGR5. Studii anterioare au arătat că celulele negative pentru LGR5 pot iniția metastaze hepatice. Cercetătorii au demonstrat că suprimarea GATA6 determină celulele canceroase să treacă de la starea pozitivă LGR5 la starea negativă LGR5, care are semnături asemănătoare fetalilor și capacitatea de a metastaza. În schimb, restabilirea GATA6 sau activarea căilor moleculare conexe ar putea reduce capacitatea celulelor de cancer colorectal de a metastaza.
„Când eliminăm genetic GATA6, frecvența și încărcătura metastazelor hepatice în modelele de șoareci cresc semnificativ, având puțin impact asupra creșterii tumorii primare”, a spus Dr. Norihiro Goto, care este, de asemenea, membru al Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease și Sandra and Edward Meyer Cancer Center, ambele de la Weill Cornell. Cercetătorii propun că metastaza este determinată de tranziții specifice ale stării celulare și nu de dimensiunea tumorii sau de rata de creștere.
Acest studiu sugerează că GATA6 ar putea servi ca un biomarker pentru riscul de metastază. Tumorile cu niveluri scăzute de GATA6 ar putea fi mai susceptibile să conțină celule capabile să treacă într-o stare pro-metastatică, ceea ce ar putea ajuta la identificarea pacienților care necesită o supraveghere mai atentă și un tratament mai agresiv.
Cercetarea subliniază, de asemenea, o abordare terapeutică potențială care stabilizează identitatea celulară sau împiedică celulele canceroase să intre în stări flexibile, pro-metastatice. Provocarea va fi targetarea plasticității terapeutic fără a perturba procesele de reparare a țesuturilor, care se bazează pe programe similare, a spus Dr. Norihiro Goto.
Studii viitoare vor viza identificarea slăbiciunilor unice ale celulelor canceroase deficitare în GATA6 care ar putea fi vizate cu terapii noi. De asemenea, cercetătorii vor explora modul în care microambientul tumoral, inclusiv interacțiunile cu celulele imune și semnalele specifice ficatului, pot influența tranzițiile celulare în modele preclinice.
„Pe lângă tratarea tumorilor primare, trebuie să găsim strategii pentru a ținti mecanismul metastazelor hepatice”, a spus Dr. Norihiro Goto. „Studiul nostru este un pas spre dezvoltarea terapiei care blochează răspândirea cancerului în cele mai timpurii etape.”
