Cercetătorii cartografiază modificările genetice care reglează senzorul imunitar STING
Sistemul imunitar se bazează pe alarmele moleculare care detectează pericolele din interiorul celulelor. Unul dintre aceste semnale este STING, acronim pentru „stimulatorul genelor interferonului”. STING ajută celulele să răspundă la infecții, ADN deteriorat și cancer. Activarea sa la momentul potrivit protejează organismul, însă activarea excesivă sau eșecul activării pot contribui la apariția bolilor.
STING controlează mai multe răspunsuri imune, inclusiv producția de interferoni de tip I, molecule antivirale care ajută la coordonarea apărării imune. De asemenea, reglează semnalele inflamatorii și un proces numit autofagie non-canonicală, care ajută celulele să reacționeze la stres și infecții. Cu toate acestea, oamenii de știință nu înțeleg complet cum diferitele părți ale STING controlează aceste activități.
O echipă condusă de Andrea Ablasser la EPFL a realizat acum prima hartă cuprinzătoare a modului în care aproape fiecare schimbare posibilă a unui aminoacid afectează STING-ul uman. Studiul, publicat în Nature, dezvăluie cum diferite regiuni ale proteinei reglează semnalizarea imunitară și cum modificările genetice minore pot altera comportamentul acesteia.
Cercetătorii au utilizat o tehnică denumită „scanare mutațională profundă”: au generat mii de variante STING, fiecare având o substituție diferită a unui aminoacid, și au testat efectele acestora în celule vii. Aceasta le-a permis să măsoare modul în care fiecare variantă influența semnalizarea interferonului și autofagia non-canonicală.
Analiza mutațiilor a arătat că activitatea STING este controlată de multe regiuni distribuite pe întreaga proteină. Unele mutații activau STING chiar și fără declanșatorul său normal, în timp ce altele slăbeau răspunsul acestuia la cGAMP, molecula naturală care activează STING-ul după ce celulele detectează ADN-ul greșit plasat.
Folosind aceste informații, cercetătorii au reușit să identifice atât locuri de reglare cunoscute, cât și regiuni anterior necunoscute care contribuie la menținerea STING-ului inactiv în condiții normale. Pentru a înțelege cum funcționează aceste mutații, echipa a utilizat microscopie criogenică electronică pentru a determina structurile mai multor variante STING hiperactive. Aceasta a relevat că diferitele mutații pot împinge STING-ul în diferite stări de semnalizare: unele promovează formarea de asamblări mari asemănătoare filamentelor asociate cu activarea, în timp ce altele modifică interacțiunile moleculare cheie din cadrul proteinei.
Studiul a descoperit, de asemenea, că STING nu este un simplu comutator de activare/dezactivare. Unele mutații au afectat selectiv răspunsurile imune specifice, lăsându-le pe altele intacte. O mutație a păstrat semnalizarea interferonului, dar a afectat semnificativ un aspect caracteristic al autofagiei non-canonice. Pe scurt, diferitele funcții ale STING se bazează pe mecanisme moleculare distincte și pe locații celulare diferite.
Cercetătorii au comparat apoi harta funcțională cu bazele de date genetice umane. Datele lor au ajutat la identificarea variantelor anterior neobservate care îmbunătățesc activitatea STING și au oferit dovezi că o variantă rară STING găsită la un pacient cu boală inflamatorie pulmonară poate genera semnalizare imunitară excesivă. De asemenea, au descoperit că mutațiile asociate cancerului tind să reducă activitatea STING, sugerând că unele tumori ar putea beneficia de slăbirea acestui sistem.
Acest studiu oferă o resursă pentru interpretarea variantelor genetice întâlnite la pacienți și oferă noi perspective asupra modului în care este reglată semnalizarea imunitară. Mai general, demonstrează cum hărțile mutaționale la scară largă pot revela regulile moleculare care guvernează proteinele complexe implicate în sănătatea și bolile umane.
