Cercetătorii de la UC Davis au descoperit o proteină esențială pentru fertilitatea masculină
Cauzele infertilității masculine pot fi dificile de diagnosticat, iar multe teste nu reușesc să identifice defectele genetice.
Infertilitatea nu implică întotdeauna genele în sine. Aceasta poate apărea din cauza împachetării incorecte a ADN-ului tatălui în spermă. Atunci când un cuplu reușește să conceapă, acest ADN greșit ambalat poate afecta sănătatea pe termen lung a copilului.
Sănătatea paternală este esențială pentru calitatea spermatozoizilor și sănătatea descendenților. Înțelegerea modului în care ADN-ul este ambalat și pliat în celulele spermatozoizilor reprezintă o întrebare fundamentală în biologia modernă.
Namekawa și studentul său la doctorat, Yeh, au descoperit o piesă importantă din acest puzzle. Ei au identificat o proteină numită DAXX, care ghidează modul în care ADN-ul spermatozoizilor este organizat. DAXX reduce activitatea a mii de gene pentru a nu interfera cu reproducerea. De asemenea, menține active câteva gene esențiale, modelând etapele timpurii delicate ale dezvoltării embrionare. Această lucrare a fost publicată recent în revista „Genes & Development”.
Această descoperire ar putea oferi explicații pentru cauzele infertilității masculine și ar putea îmbunătăți tratamentele pentru cuplurile care întâmpină dificultăți în a avea copii. Pe termen lung, aceasta ar putea ajuta biologi să înțeleagă cum sănătatea tatălui și expunerea la substanțe chimice pot afecta sănătatea generațiilor viitoare.
ADN-ul din toate celulele umane este înfășurat în jurul a mii de spire proteice, numite histone. Acest lucru ajută la reglarea activității genelor.
Genele pot fi reduse la tăcere prin înfășurarea strânsă a ADN-ului în jurul histonelor specifice sau pot fi menținute „active” prin utilizarea unor spire histone diferite și prin înfășurarea mai lejeră a ADN-ului – permițând mecanismului celular să acceseze și să citească genele. Biologii numesc acest lucru „codul epigenetic”, deoarece este suprapus pe ADN fără a modifica secvențele genelor.
Prin reglarea genelor, starea epigenetică ajută la determinarea dezvoltării celulelor în țesuturi precum nervi sau mușchi. De asemenea, este crucială pentru reproducere.
„Când un bebeluș este conceput, spermatozoizii și ovulele transmit nu doar genele părinților, ci și starea lor epigenetică”, a spus Namekawa. Ambalarea corectă a ADN-ului este esențială pentru creșterea unor descendenți sănătoși.
Modelul epigenetic este deja stabilit în celulele spermatozoizilor imaturi. Mecanismele proteice analizează ADN-ul, eliminând un tip de spire histone, denumite H3.4, și înlocuindu-le cu spire H3.3. Ulterior, pe măsură ce celula spermatozoid se transformă în forma sa clasică de „broască țestoasă”, 90% din histonele H3.3 sunt înlocuite cu o proteină de spire mai mică, pentru a compacta și mai mult ADN-ul.
Compresia majorității ADN-ului este importantă deoarece reduce la tăcere mii de gene care ar putea interfera cu fertilizarea ovulului. Acest proces are loc în toate cromozomii care conțin ADN, dar este deosebit de important pentru cromozomii sexuali X sau Y.
Până când spermatozoizii sunt pregătiți să înoate, ADN-ul acestora a mai rămas cu doar câteva histone H3.3 – situate în puncte strategice.
„Acestea pot marca genele care vor fi exprimate pentru prima dată în embrionul proaspăt conceput”, a spus Yeh, pregătind terenul pentru dezvoltarea corpului și a organelor.
Acest proces de înlocuire a histonelor și de marcare a ADN-ului spermatozoid poate decurge ușor greșit, având consecințe majore. „Încercăm să definim mecanismul prin care aceste schimbări au loc”, a spus Namekawa.
Acum, Namekawa și Yeh au demonstrat că proteina DAXX joacă un rol cheie în acest proces de ambalare. Atunci când șoarecii masculi au avut genele DAXX eliminate, Yeh a descoperit că în spermatozoizii lor au fost inserate mai puține histone H3.3, animalele au produs mai puțină spermă, iar acești spermatozoizi erau adesea deformați.
Când Yeh a analizat îndeaproape ADN-ul spermatozoizilor, a observat că cromozomii sexuali nu erau complet compactați așa cum ar trebui. La nivel genomic, peste 1.000 de gene au fost activate anormal, iar aproape 2.000 au fost oprite anormal.
„Așadar, DAXX are un rol dublu”, a spus Yeh. „Reduce la tăcere multe gene, inclusiv cele de pe cromozomii sexuali, în timp ce marchează altele pentru a rămâne active.”
Yeh și Namekawa au descoperit că, fără DAXX, expresia anormală a genelor a continuat și după fertilizare, în embrionul în creștere. Acest lucru sugerează că dezvoltarea timpurie – crucială pentru formarea corpului și a organelor – ar putea fi perturbată la descendenți. În concordanță cu această idee, masculii lipsiți de DAXX au avut mai puțini pui de șoareci supraviețuitori.
Înțelegerea modului în care DAXX influențează moștenirea epigenetică ar putea îmbunătăți diagnosticul și tratamentele infertilității masculine. Bărbații cu fertilitate scăzută au uneori modele histonice anormale în ADN-ul spermatozoizilor lor.
Această descoperire ar putea ajuta, de asemenea, oamenii de știință să optimizeze metodele de fertilizare in vitro care se bazează uneori pe celule spermatozoide imature, al căror ADN nu este complet marcat.
„Odată ce identifici aceasta ca o problemă în fertilitatea umană, poți căuta modalități de a o corecta”, a spus Namekawa.
Namekawa și Yeh studiază în mod special dezvoltarea spermatozoizilor, dar cercetările lor ar putea ajuta și alți oameni de știință din domeniul „sănătății intergeneraționale”, care studiază obezitatea și alte probleme transmise de la părinți la copii.
Expunerea la substanțe chimice „disruptive endocrine” precum insecticidul DDT și agentul antifungic vinclozolin ar putea juca un rol, deoarece animalele expuse la aceste substanțe produc mai puțină spermă, cu histone anormale și reglementare genică.
Descendenții lor moștenesc apoi aceste stări epigenetice anormale și dezvoltă în viața ulterioară obezitate, boli renale și infertilitate – condiții care ar putea fi transmise chiar și generațiilor următoare. Înțelegerea rolului DAXX ar putea oferi biologilor un nou punct de plecare pentru a desluși modul în care sănătatea tatălui influențează moștenirea epigenetică.
Cercetarea echipei lui Namekawa este finanțată de Institutele Naționale de Sănătate, de Bursă Taiwan Yen Chuang și de fondul de startup al Universității din California, Davis.
