Cercetătorii de la UCLA descoperă o strategie pentru îmbunătățirea terapiilor împotriva cancerului prostatic

Cercetătorii de la UCLA descoperă o strategie pentru îmbunătățirea terapiilor împotriva cancerului prostatic

Cercetătorii de la UCLA au identificat o strategie promițătoare pentru a face o nouă clasă de terapii țintite împotriva cancerului prostatic mai eficientă, posibil depășind rezistența la tratament care a limitat succesul acestora.

Cancerul prostatic metastatic rezistent la castrare, o formă agresivă a bolii care nu mai răspunde la terapia hormonală, rămâne incurabil în ciuda progreselor în tratament. Conjugatele anticorp-drog (ADC), medicamente de precizie care livrează medicamente puternice anti-cancer direct tumorilor, au transformat tratamentele pentru mai multe tipuri de cancer, dar au arătat doar beneficii modeste și adesea de scurtă durată în cancerul prostatic.

Un nou studiu, condus de cercetători de la UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center și publicat în Journal of Clinical Investigation, demonstrează că asocierea ADC-urilor cu un medicament care blochează o proteină de supraviețuire a celulelor canceroase, numită BCL-XL, poate crește susceptibilitatea celulelor de cancer prostatic la tratament. În modele de laborator și animale, combinația a generat o moarte celulară mai mare și a încetinit creșterea tumorilor comparativ cu fiecare terapie utilizată individual, sugerând o nouă abordare potențială pentru dezvoltarea următoarei generații de terapii țintite pentru cancerul prostatic avansat.

„Constatările noastre arată că aceste terapii oferă o flexibilitate ingineristică imensă. Mai degrabă decât să introducem o nouă terapie, am stabilit un cadru pentru construirea unor conjugate anticorp-drog mai eficiente prin asocierea de sarcini medicamentoase complementare și vizarea mai multor proteine pe celulele canceroase prostatice. Acea flexibilitate ne oferă oportunitatea de a adapta mai bine aceste terapii la biologia cancerului prostatic avansat”, a declarat Dr. John Lee.

Conjugatele anticorp-drog au apărut ca una dintre cele mai promițătoare inovații în oncologia de precizie, deoarece sunt concepute pentru a livra chimioterapie puternică direct celulelor canceroase, limitând în același timp deteriorarea țesutului sănătos. Mai multe ADC-uri au devenit tratamente standard pentru cancerul mamar, vezica urinară și cancerul de sânge, dar acestea nu au produs aceleași răspunsuri durabile în cancerul prostatic metastatic.

Cercetătorii au sperat mult timp că ADC-urile vor schimba această situație. Un ADC combină un anticorp care recunoaște o proteină pe celulele canceroase cu o sarcină chimioterapică puternică, conectată printr-o legătură moleculară care eliberează medicamentul odată ce ajunge la tumoră.

„Este practic o modalitate de a livra chimioterapie cu o precizie mult mai mare”, a spus Lee. Cu toate acestea, în cancerul prostatic, studiile clinice au avut rezultate modeste și adesea de scurtă durată.

Pentru a aborda această problemă, echipa lui Lee a căutat modalități de a îmbunătăți ADC-urile existente, în loc să dezvolte o terapie complet nouă.

Cercetătorii au analizat mai întâi probele tumorale de la pacienți cu cancer prostatic avansat și au descoperit că trei proteine țintite frecvent de ADC-uri – B7-H3, PSMA și STEAP1 – sunt frecvent întâlnite pe aceleași celule canceroase. Această descoperire sugerează că mai multe ADC-uri ar putea viza simultan aceeași tumoră, crescând numărul celulelor canceroase atinse și limitând expunerea la țesuturile sănătoase.

Apoi, cercetătorii au testat zeci de combinații de medicamente utilizate frecvent ca sarcini pentru ADC-uri, căutând combinații care să funcționeze mai bine împreună decât s-ar fi așteptat. O combinație a depășit constant celelalte: medicamente care provoacă daune ADN-ului asociate cu un compus care blochează BCL-XL, o proteină pe care celulele canceroase o folosesc pentru a preveni moartea celulară programată.

În mod normal, celulele canceroase pot supraviețui unor daune ADN semnificative prin activarea căilor de protecție. Blocarea BCL-XL elimină una dintre acele rute de evadare, făcându-le mult mai dificil pentru celulele tumorale deteriorate să se recupereze.

În celulele de cancer prostatic cultivate în laborator, combinația a provocat o moarte celulară semnificativ mai mare decât fiecare tratament utilizat individual. Rezultate similare au fost observate în șoareci cu tumori prostatice avansate, unde combinația a încetinit semnificativ creșterea tumorilor comparativ cu fiecare terapie în parte.

Cercetătorii au mai descoperit că tumorile cu o versiune intactă a genei supresoare a tumorii TP53 au răspuns în mod particular bine, sugerând că testarea genetică ar putea ajuta la identificarea pacienților care ar avea cel mai mult de câștigat. „Am fost surprinși de câte combinații neașteptate de sarcini au arătat sinergie”, a spus Lee. „Acum inginerizăm ADC-uri de nouă generație care încorporează aceste constatări și testăm combinații suplimentare care ar putea îmbunătăți și mai mult tratamentul.”

Dacă constatările sunt confirmate în studiile clinice viitoare, această abordare ar putea oferi o nouă strategie pentru îmbunătățirea conjugatelor anticorp-drog împotriva cancerului prostatic metastatic, unde rezistența la tratament rămâne una dintre cele mai mari obstacole în controlul pe termen lung al bolii.