Cercetătorii de la UCSF dezvoltă celule CAR-T inteligente pentru a lupta împotriva tumorilor cerebrale la copii
Cercetătorii de la Universitatea din California – San Francisco (UCSF) au creat celule CAR-T care rămân inactive până ajung în creier, unde se activează și distrug celulele tumorale.
În experimentele efectuate pe șoareci, aceste celule CAR-T au reușit să elimine gliomul difuz de linie mediană (DMG), o formă letală de cancer cerebral pediatric care se integrează în țesutul sănătos.
Aceste celule au demonstrat, de asemenea, o capacitate remarcabilă de a persista. Atunci când cercetătorii au introdus o nouă rundă de cancer câteva săptămâni mai târziu, celulele erau încă capabile să lupte.
DMG este extrem de dificil de tratat, deoarece infiltrează trunchiul cerebral, care controlează funcții esențiale precum respirația, bătăile inimii și înghițirea. Copiii cu această afecțiune mor aproape întotdeauna în termen de un an de la diagnostic.
Noul tratament, însă, are potențialul de a reuși acolo unde terapia standard cu celule CAR-T a eșuat.
Cercetătorii nu sunt siguri de ce, dar suspectează că focalizarea celulelor CAR-T asupra creierului le-ar fi făcut mai puternice.
Având în vedere rezultatele promițătoare din laborator, echipa se pregătește acum să inițieze studiile clinice pentru terapia denumită B-SYNC CAR-T, care ar putea începe în aprilie 2027.
„A fost o luptă să facem celule CAR-T care să depășească DMG fără a provoca efecte secundare inacceptabile”, a declarat Hideho Okada. „Limitând expresia CAR a B-SYNC la momentul și locul în care contează – în creier – am observat o oprire totală și constantă a tumorilor DMG în laborator.”
B-SYNC reprezintă cea mai recentă iterație a abordării celulelor CAR-T dezvoltată de Okada și colegul său Wendell Lim.
Terapia cu celule CAR-T constă în celule T imune inginerizate pentru a avea receptori care să detecteze proteinele de pe celulele tumorale și să determine celulele T să atace. Cu toate acestea, până acum, aceste terapii au eșuat în a depăși cancerul cerebral.
În 2021, Okada și Lim au anunțat rezultate promițătoare pentru E-SYNC, o terapie CAR-T dezvoltată pentru un alt tip de cancer cerebral, glioblastom. E-SYNC folosește un senzor celular numit synNotch pentru a detecta EGFRvIII, o proteină mutantă găsită la unele glioblastome.
Acest senzor sporește producția unei CAR care vizează proteinele EphA2 și IL13Rα2, prezente pe multe celule tumorale. Abordarea în două etape a fost mai eficientă decât cea în o singură etapă.
Totuși, doar aproximativ 20% dintre pacienți au tumori cu EGFRvIII. Chiar și în rândul acestor pacienți, tumorile pot pierde EGFRvIII pe măsură ce E-SYNC elimină celulele care o poartă. Astfel, cercetătorii au căutat un semnal mai stabil care să funcționeze pentru mai mulți pacienți.
Echipa a ales brevican, o proteină găsită în întregul creier. Au inginerizat synNotch pentru a activa CAR-ul doar în răspuns la brevican. Aceste celule B-SYNC CAR-T au început să caute celule care purtau EphA2 sau IL13Rα2, chiar dacă nu aveau EGFRvIII.
Abordarea, concepută pentru glioblastom, s-a dovedit, de asemenea, bine adaptată pentru DMG, deoarece cele două tipuri de cancer cerebral împărtășesc EphA2 și IL13Rα2 pe multe dintre celulele lor tumorale. Cercetătorul postdoctoral Senthilnath Lakshmanachetty a testat ideea.
Lakshmanachetty a administrat celule B-SYNC CAR-T prin infuzie intravenoasă șoarecilor care au fost implantați cu celule umane de DMG. Unele dintre celulele B-SYNC au traversat creierul, unde au produs CAR-ul și au atacat cancerul.
Experimentele au arătat că activitatea terapeutică a fost restricționată la creier. Celulele B-SYNC găsite în afara creierului, inclusiv în sânge și splină, nu au exprimat CAR-ul, „exact așa cum am proiectat”, a spus Lakshmanachetty.
Apoi, echipa a încercat să injecteze B-SYNC direct în creier printr-o injecție intracerebroventriculară. Tratamentul a eliminat tumorile la fiecare șoarece testat în două modele umane de DMG, în timp ce celulele CAR-T convenționale au eșuat din nou să controleze cancerul.
Cercetătorii au testat, în cele din urmă, dacă B-SYNC ar putea oferi o protecție pe termen lung împotriva cancerului. La aproape șapte săptămâni după tratament, echipa a administrat o a doua rundă de celule DMG șoarecilor deja tratați. Fiecare șoarece care primise B-SYNC a respins noile tumori.
Oamenii de știință au afirmat că controlul activării celulelor T B-SYNC ar putea preveni epuizarea acestora înainte de a ajunge la cancer. Acest lucru ar putea explica de ce alte terapii cu celule CAR-T au eșuat.
„Nu ne așteptam ca celulele CAR-T B-SYNC să persiste neapărat. Dar ele continuă să patruleze împotriva cancerului și la 70 de zile de la tratament – și încă sunt foarte funcționale”, a declarat Senthilnath Lakshmanachetty.
În colaborare cu oncologi de la UCSF, Okada, Lim și Lakshmanachetty se pregătesc pentru studii clinice în care celulele T ale fiecărui pacient vor fi transformate în terapia B-SYNC CAR-T. Este un proces rapid pentru o avansare recentă în laborator. Primul studiu, condus de Marie Jaeger-Krause și Sabine Mueller, va testa atât administrarea ICV, cât și cea IV a terapiei în diferite combinații. Pentru ICV, va fi implantat un șunt pentru a conecta ventriculele cerebrale cu un rezervor plasat pe scalp, permițând mai multe runde de tratament.
„Gliomul difuz de linie mediană este un diagnostic devastator pentru pacienți și familiile lor”, a spus Mueller. „Aceste date preclinice sunt foarte promițătoare. Șoarecii cu DMG sunt vindecați, iar noi suntem extrem de încântați să aducem această terapie copiilor și tinerilor pe care îi îngrijim. Aceasta este exact abordarea inovatoare pe care o merită.”
