Cercetătorii descoperă cum compoziția membranei celulare influențează proliferarea cancerului
Celulele sunt învelite de o membrană lipidică care le conferă structură și formează o barieră între celulă și mediu.
Cercetările recente sugerează că aceste membrane au un rol mai complex decât simpla protecție, influențând comportamentul receptorilor proteici încorporați în ele.
O nouă cercetare realizată de chimiști de la MIT sprijină această idee. Aceștia au descoperit că modificarea compoziției membranei celulare poate altera funcția unui receptor de membrană care promovează proliferarea.
Receptorul pentru factorul de creștere epidermic (EGFR) poate fi activat excesiv atunci când membrana celulară are o concentrație mai mare decât normal de lipide încărcate negativ, conform descoperirilor cercetătorilor. Aceasta ar putea explica de ce celulele canceroase cu niveluri ridicate ale acestor lipide intră într-o stare de proliferare intensă, permițându-le să se împartă necontrolat.
„Dogma de lungă durată referitoare la ceea ce face o membrană este că aceasta este doar un cadru, o structură organizatorică. Totuși, au existat observații tot mai frecvente care sugerează că aceste lipide ale membranei joacă, de fapt, un rol în funcția receptorilor”, afirmă Gabriela Schlau-Cohen, profesor de chimie la MIT și autor senior al studiului.
Aceste descoperiri deschid posibilitatea identificării de noi metode de tratament pentru tumori prin neutralizarea sarcinii negative, ceea ce ar putea reduce semnalizarea EGFR, adaugă aceasta.
Shwetha Srinivasan este autorul principal al lucrării, care a fost publicată în jurnalul eLife. Printre autorii menționați se numără foști postdoctoranzi de la MIT, Xingcheng Lin și Raju Regmi, precum și Xuyan Chen și Bin Zhang, profesor asociat de chimie la MIT.
Receptorul EGF, prezent pe celulele ce căptușesc suprafețele și organele corpului, este unul dintre numeroșii receptori care ajută la controlul creșterii celulare. Anumite tipuri de cancer, în special cancerul pulmonar și glioblastomul, supraexprimă receptorul EGF, ceea ce poate duce la o creștere necontrolată.
Până de curând, a fost o provocare să se studieze cum sunt transmise semnalele pe întreaga lungime a receptorului, din cauza dificultății de a crea membrane care să aibă proteine ce trec complet prin ele și apoi să se studieze ambele capete ale acestor proteine.
Pentru a facilita studiul acestor procese de semnalizare, laboratorul lui Schlau-Cohen utilizează nanodiscuri, un tip special de membrană auto-assemblată care imită membrana celulară. Când creează aceste discuri, cercetătorii pot încorpora receptori în ele, permițând echipei să studieze funcția receptorului în întregime.
Folosind o tehnică numită FRET (transfer de energie prin rezonanță de fluorescență) pe molecule individuale, cercetătorii pot analiza cum se schimbă forma receptorului în condiții diferite. Această tehnică le permite să măsoare distanța dintre diferite părți ale proteinei, etichetându-le cu markeri fluorescenți și măsurând viteza cu care energia călătorește între aceste etichete.
În lucrări anterioare, Schlau-Cohen și Zhang au folosit FRET pe molecule individuale și simulări ale dinamicii moleculare pentru a revela ce se întâmplă când EGFR se leagă de EGF. Aceștia au descoperit că această legare provoacă o schimbare de formă în secțiunea transmembrană a receptorului, iar această modificare declanșează activarea mecanismului celular care stimulează creșterea.
În noua cercetare, cercetătorii au folosit o abordare similară pentru a investiga cum influențează modificarea compoziției membranei funcția receptorului. În primul rând, au explorat cum nivelurile ridicate de lipide încărcate negativ afectează membrana celulară și funcția EGFR.
În mod normal, aproximativ 15% din membrana celulară este formată din lipide încărcate negativ. Cercetătorii au descoperit că membrane cu lipide încărcate negativ în intervalul de 15 până la 30% se comportă normal, dar dacă acest nivel ajunge la 60%, receptorul EGFR se blochează într-o stare activă.
În această stare, calea de semnalizare pro-creștere este activată constant, chiar și atunci când EGF nu este legat de receptor. Multe celule canceroase prezintă niveluri crescute ale acestor lipide, iar acest mecanism ar putea explica de ce aceste celule pot crește fără control, afirmă Schlau-Cohen.
„Dacă membrana are niveluri ridicate de lipide încărcate negativ, atunci este întotdeauna în acea conformație deschisă. Nu contează dacă ligandul este legat sau nu”, explică aceasta. „Este întotdeauna în conformația care îi spune celulei să crească, nu doar când EGF se leagă.”
Cercetătorii au utilizat, de asemenea, acest sistem pentru a explora rolul colesterolului în funcția EGFR. Când au creat nanodiscuri cu niveluri ridicate de colesterol, au constatat că membranele devin mai rigide, iar această rigiditate suprimă semnalizarea EGFR.
Cercetarea a fost finanțată de Institutul Național de Sănătate și Departamentul de Chimie al MIT.
