Cercetătorii descoperă mecanismul de pliere a proteinelor asociat cu progresia diabetului
Masterii origami transformă simple foi de hârtie în sculpturi ornate. În origami-ul vieții, celulele noastre trebuie să plieze proteinele în forme tridimensionale specifice pentru a-și îndeplini funcțiile biologice.
Acest proces de pliere devine defectuos pe măsură ce prediabetul progresează în diabet. Proteinele malpliate și disfuncționale se acumulează în celule, asemenea unor bucăți de hârtie aruncate într-un coș de reciclare al unui student la origami. Această acumulare anormală pune stres asupra celulelor responsabile cu producerea insulinei.
Cercetătorii de la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute și Universitatea din Michigan au publicat pe 1 iunie 2026, în Proceedings of the National Academy of Sciences, descoperiri care oferă noi perspective asupra modului în care celulele producătoare de insulină gestionează plierea proteinelor și cum acest sistem poate fi dezechilibrat. Rezultatele sugerează că stimularea acestor procese de pliere a proteinelor ar putea ajuta la prevenirea daunelor aduse celulelor producătoare de insulină.
Celulele beta din pancreas detectează modificările nivelului de glucoză din sânge. Ele produc mai mult hormon insulină pe măsură ce nivelul de zahăr crește, pentru a restabili o cantitate normală de glucoză în sânge. Pe măsură ce diabetul avansează, celulele beta nu reușesc să facă față cererii de insulină.
Cercetările au implicat malplierea proteinei proinsulină, o moleculă precursor necesară pentru producția de insulină. Deși s-a demonstrat că malplierea proinsulinei apare în timpul diabetului și provoacă stres celulelor beta din pancreas, nu era clar care alte proteine erau implicate și cum interacționau acestea.
„Știam că sistemul de prevenire a malplierii proinsulinei depinde de o proteină de tip chaperon numită binding immunoglobulin protein și de mai multe cochaperone”, a declarat Randal J. Kaufman.
„Scopul nostru a fost să examinăm cum aceste proteine partener coordonează plierea proinsulinei și elimină orice greșeli malpliate, deoarece acești pași sunt esențiali pentru sănătatea celulelor producătoare de insulină.”
Pentru a-și îmbunătăți studiile asupra interacțiunilor proteinelor BiP, echipa de cercetare a modificat genetic șoareci astfel încât BiP din celulele beta să conțină un lanț suplimentar de aminoacizi cunoscut sub numele de peptidă. Această adăugare, trei seturi ale unei secvențe de opt aminoacizi numită 3xFLAG-tag, a servit ca un far care permitea detectarea și izolarea ușoară a BiP în timpul experimentelor.
Rezultatele echipei de cercetare au evidențiat un rol important al uneia dintre cochaperonele BiP, numită p58IPK. În două linii celulare diferite, eliminarea genetică a p58IPK a dus la o acumulare crescută a proinsulinei malpliate. Cercetătorii au efectuat teste cu șoareci modificați genetic pentru a nu produce p58IPK și au descoperit că celulele beta au produs mai puțină proinsulină și insulină.
După ce au revenit la una dintre liniile celulare modificate pentru a nu putea produce p58IPK, cercetătorii au demonstrat că reintroducerea p58IPK a îmbunătățit capacitatea celulelor de a plia și transporta proinsulina, prevenind acumularea variantelor malpliate. De asemenea, au arătat că p58IPK nu poate prelua rolul principal al BiP în plierea proinsulinei, deoarece niciuna dintre aceste modificări nu apare dacă BiP nu este prezent.
Următorii pași au constat în testarea dacă o cantitate suplimentară de BiP ar putea compensa lipsa proteinei partenere. Când BiP a fost supraexprimat, iar p58IPK a fost absent, celulele au experimentat doar îmbunătățiri modeste în plierea proinsulinei și în transportul acesteia din celulă. În teste în care ambele proteine partenere erau exprimate la niveluri normale, îmbunătățirile în plierea și transportul proteinelor au fost semnificativ mai bune.
„Ca un singur jucător de tenis încercând să joace un meci de dublu, am constatat că BiP nu poate să acționeze singur în menținerea plierii corecte a proinsulinei”, a declarat Insook Jang.
Cercetătorii au identificat și alte proteine partenere care joacă un rol în plierea și transportul proinsulinei și în controlul calității variantelor malpliate. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a înțelege ce roluri joacă acestea în producția de insulină și progresia diabetului.
„Studiile noastre subliniază că plierea proinsulinei este vulnerabilă la multe dintre aceleași stresuri celulare care cauzează eșecul celulelor beta în diabetul de tip 2”, a spus Kaufman.
Tratamentul actual nu abordează această cauză fundamentală. În schimb, majoritatea medicamentelor existente gestionează simptomele prin ajutarea țesuturilor să absoarbă mai mult zahăr sau prin creșterea secreției de insulină. Nu există terapii care să promoveze plierea corectă a proinsulinei pentru a menține sănătatea și funcția celulelor beta.
„Dacă putem învăța cum să influențăm activitatea coordonată a BiP ca regulator cheie al plierii proinsulinei, am putea găsi o strategie promițătoare de tratament pentru a interveni devreme și a preveni sau reduce daunele aduse celulelor producătoare de insulină”, a afirmat Kaufman.
