Cercetătorii descoperă o metodă mai sigură de a controla senescența celulelor canceroase
Oprirea creșterii tumorale reprezintă doar o parte din luptă. În loc să distrugă celulele tumorale, multe terapii anticancerigene doar le împing în senescență celulară, o stare în care celulele încetează să se dividă, dar nu mor. Aceste celule „nedead” continuă să elibereze semnale care modifică mediul tumoral. Unele dintre aceste semnale ajută sistemul imunitar să elimine celulele deteriorate, dar altele stimulează inflamația cronică, care poate încuraja creșterea tumorii.
Un nou studiu redefinește nu doar înțelegerea noastră asupra senescenței, ci ilustrează și modul de prevenire a efectelor sale dăunătoare. Rezultatele, publicate în Life Science Alliance, dezvăluie că senescența se desfășoară în etape, nu toate simultan, așa cum s-a crezut anterior, și că este posibil să se suprime răspunsul inflamator asociat fără a inversa oprirea permanentă a creșterii celulelor.
„Sperăm ca această lucrare să ajute la orientarea oamenilor către combinații noi de terapii sau modalități de manipulare a răspunsului de senescență, astfel încât să putem păstra beneficiile și să eliminăm efectele negative”, afirmă Viviana I. Risca, șefa Laboratorului de Arhitectură și Dinamica Genomului. „Lucrarea noastră este o combinație de știință de bază și impact biomedical, ceea ce ar putea fi util pentru a extinde viața pacienților.”
Atunci când celulele sunt deteriorate sau experimentează stres, ele pot intra într-o stare de senescență celulară. În ultimii ani, dezvoltatorii de medicamente au folosit senescența pentru a trata cancerul, oprind creșterea tumorilor prin aplicarea unei presiuni suficiente pentru a le aduce în această stare de oprire.
Însă celulele senescente nu sunt deloc inactive. Chiar și în starea lor de repaus, aceste celule continuă să elibereze molecule de semnalizare, cunoscute sub numele de fenotip secretor asociat senescenței (SASP), care remodelați țesutul din jur, având atât efecte benefice, cât și dăunătoare.
„Am început să gândim la senescență mai mult ca la o traiectorie decât ca la o identitate binară”, spune Joanna Yeung, un cercetător în cadrul laboratorului Risca, unde studiul actual a fost baza tezei sale de doctorat. „Acum știm că diferite părți ale SASP se activează în momente diferite, pe măsură ce celulele intră într-o stare din ce în ce mai profundă de senescență.”
Cu toate acestea, a rămas neclar ce declanșează inflamația asociată în celulele tratate cu o clasă de medicamente care pur și simplu opresc ciclul celular. De exemplu, celulele expuse chimioterapiei cu agent de deteriorare a ADN-ului devin senescente și activează NF-KB, un regulator al genelor inflamatorii care poate crea condiții care încurajează creșterea tumorilor, printr-o cale bine cunoscută. Aceasta a dus la teoria că deteriorarea ADN-ului este declanșatorul răspunsului inflamator. Însă apariția inhibitorilor CDK4/6, care sunt utilizați pe scară largă pentru a trata cancere precum liposarcomul și cancerul mamar ER-pozitiv, a contestat această idee. Aceste terapii forțează celulele tumorale în senescență fără a provoca daune apreciabile ADN-ului. Totuși, acele celule continuă să producă un SASP inflamator.
Deci, ce anume conduce răspunsul inflamator? Și creează terapiile diferite forme de senescență sau toate căile de stres celular conduc în cele din urmă la aceeași stare biologică? „Au fost atât de multe dezbateri despre ce este senescența”, afirmă Risca. „Care este natura acestui proces? Este un singur lucru sau sunt mai multe? Aceasta este ceea ce am dorit să aflăm.”
Pentru a răspunde acestor întrebări, cercetătorii au comparat două metode de a induce senescența celulelor canceroase în laborator, folosind modele celulare de liposarcom și cancer mamar ER-pozitiv. Un tratament, chimioterapia cu doxorubicină, deteriorează ADN-ul, în timp ce celălalt, inhibitorul CDK4/6 palbociclib, oprește diviziunea celulară fără a deteriora direct ADN-ul. Au monitorizat celulele tratate timp de aproape o lună, folosind o combinație de tehnici genomice, epigenomice și de imagistică care au urmărit care gene erau active și cum s-a reorganizat ADN-ul celulelor în timp.
„Multe dintre lucrările anterioare privind senescența indusă de terapie au fost în contextul agenților de deteriorare a ADN-ului”, spune Justin Rendleman, asociat postdoctoral în laboratorul Risca. „Dar în acest caz, avem un inhibitor CDK4/6, care nu cauzează în mod inerent daune ADN-ului, demonstrând că nu este necesar un răspuns mare de deteriorare a ADN-ului pentru a obține unele dintre aceste fenotipuri senescente.”
Studiul inhibitorilor CDK4/6 pe o perioadă mai lungă decât studiile anterioare a dezvăluit ceva ce studiile anterioare au omis. În loc să ajungă la un punct fix, senescența s-a desfășurat ca o traiectorie dinamică, cu o primă undă de semnale de remodelare a țesutului, urmată săptămâni mai târziu de un răspuns inflamator întârziat. Deși doxorubicina și palbociclibul au urmat căi foarte diferite, în cele din urmă au convergent pe același program inflamator condus de NF-KB. Calea indirectă urmată de inhibitorii CDK4/6 pare să înceapă cu remodelarea țesutului, cu aceste semnale timpurii activând treptat NF-KB prin receptori de pe suprafața celulară, spre deosebire de doxorubicină, care activează acea cale direct prin deteriorarea ADN-ului. „Ceea ce am crezut că ar fi două răspunsuri foarte diferite s-a dovedit a avea un fir comun important”, afirmă Risca.
Grupul de cercetare a confirmat această diferență prin blocarea senzorilor de deteriorare a ADN-ului celulelor, ceea ce a suprimat semnalizarea inflamatorie după tratamentul cu doxorubicină, dar nu a avut efect asupra palbociclibului. De asemenea, au demonstrat că este posibil să se blocheze NF-KB, însă, astfel, se suprimă răspunsul inflamator fără a permite celulelor canceroase să reînceapă diviziunea.
Pe parcursul acestui proces, echipa a creat una dintre cele mai detaliate hărți de până acum ale modificărilor epigenetice care însoțesc senescența, arătând că genele inflamatorii devin activate prin modificări cum ar fi activarea enhancerilor ADN și pierderea proteinei de cromatină macroH2A. Această lucrare completează lacune importante pentru cercetătorii care studiază acest fenomen. „Cred că aceasta poate servi ca o resursă pentru oamenii din domeniu pentru a explora seturile noastre de date în moduri noi, poate chiar depășind concluziile la care am ajuns din date”, afirmă Risca.
Reflectând asupra implicațiilor mai ample ale lucrării, Risca adaugă că studiul senescenței este atât științific bogat, cât și urgent din punct de vedere clinic. „Acest domeniu are o combinație excelentă de întrebări deschise, combinate cu
