Cercetătorii dezvoltă nanoparticule polimerice sensibile la pH și redox pentru a reduce toxicitatea imunoterapiei
Imunoterapia împotriva cancerului a revoluționat tratamentele prin utilizarea sistemului imunitar pentru a elimina tumorile, însă doar un număr mic de pacienți beneficiază de aceasta.
Multe tumori solide rămân „reci”, având o infiltrare slabă a celulelor imunitare și rezistență la blocarea checkpoint-urilor imune (ICB).
În plus, imunoterapiile tradiționale, precum citokinele și inhibitorii checkpoint-urilor, pot provoca adesea evenimente adverse severe legate de imunitate din cauza toxicității off-target, a țintirii slabe a tumorii și a microambientului imunoinhibitor din jurul tumorilor.
Sistemele convenționale de livrare a nanomedicamentelor se confruntă cu obstacole suplimentare, inclusiv eliminarea de către sistemul imunitar, scurgeri de medicamente și bariere celulare care limitează eficiența livrării. Având în vedere aceste provocări, există o nevoie urgentă de a dezvolta sisteme de livrare mai inteligente care să navigheze în microambientul tumoral și să elibereze agenți terapeutici cu o precizie spațială ridicată.
O echipă de cercetători de la Institutul de Inginerie Biomedicală, Colegiul de Medicină, Universitatea Jiaotong din Chengdu, China, a publicat un articol cuprinzător despre nanoparticulele polimerice sensibile la microambientul tumoral (TME) în Cancer Biology & Medicine. Articolul, disponibil online, rezumă progresele recente în domeniul nanocarrier-elor inteligente care răspund la stimuli endogeni din interiorul tumorilor, evidențiind modul în care aceste sisteme pot depăși obstacolele esențiale în imunoterapia cancerului și transforma tumorile „reci” în unele „calde” din punct de vedere imunologic.
Revista detaliază mai multe tipuri de nanoparticule polimerice sensibile la TME, fiecare fiind proiectată pentru a exploata caracteristicile anormale specifice ale tumorilor. Pentru sistemele sensibile la pH, cercetătorii folosesc legături labile la acid, precum hidrazona sau imina, care declanșează eliberarea medicamentului în mediul tumoral ușor acid (pH ~6,5) comparativ cu țesuturile normale (pH ~7,4).
Nanoparticulele sensibile la enzime încorporează secvențe peptide cleavabile de metaloproteinaze din matrice (MMP) care permit penetrarea profundă a tumorii. În cazul designurilor sensibile la redox, nivelurile ridicate de specii reactive de oxigen (ROS) (50-100 nM în tumori comparativ cu 20 nM în țesuturile normale) și nivelurile de glutation (GSH) (2-10 mM în celulele tumorale, de 7-10 ori mai mari decât în țesuturile normale) activează eliberarea medicamentului prin legături tioeter sau disulfid. Sistemele sensibile la hipoxie utilizează derivați azo sau nitroimidazoli ca legături sensibile.
Revista subliniază, de asemenea, platformele multi-sensibile care combină doi sau mai mulți stimuli, cum ar fi nanocarrier-urile dual-sensibile la ROS/pH (mPEG-b-P(MTE-co-PDA)) care livrează inhibitorul factorului de transcripție 3 nicosamidă și colaborează cu virusuri oncolitice (OVs) pentru a induce pyroptoză mediată de gasdermin E. Acest proces remodela microambientul imunoinhibitor și transformă tumorile imunologic „reci” în unele „calde”, îmbunătățind semnificativ eficiența ICB.
Autorii au explicat că adevărata putere a acestor materiale inteligente constă în abilitatea lor de a răspunde semnalelor proprii ale tumorii. „Microambientul tumoral nu mai este doar o barieră – a devenit o oportunitate,” au afirmat. „Prin proiectarea nanoparticulelor care simt pH-ul scăzut, enzimele în exces sau stresul oxidativ, putem livra imunoterapia exact acolo unde este necesară și să o eliberăm doar când condițiile sunt favorabile. Aceasta transformă propriile caracteristici ale tumorii împotriva ei.”
Ei au subliniat, de asemenea, că sistemele multi-sensibile sunt deosebit de promițătoare, deoarece pot să se adapteze la natura extrem de heterogenă și dinamică a tumorilor, lucru pe care sistemele cu stimul unic adesea nu reușesc să îl facă. Această tehnologie are un potențial imediat pentru pacienții cu tumori solide care nu răspund la imunoterapiile existente, inclusiv melanom, cancer mamar triplu negativ, glioblastom și cancer colorectal.
Capacitatea de a controla cu precizie eliberarea medicamentului în cadrul TME ar putea reduce evenimentele adverse severe legate de imunitate, cum ar fi sindromul de eliberare a citokinelor și deteriorarea țesuturilor, făcând imunoterapia mai sigură pentru populații mai largi de pacienți. Dincolo de cancer, principiile de design ale nanocarrier-elor reactive la stimuli ar putea fi extinse la alte boli caracterizate prin microambienturi anormale, inclusiv inflamația cronică și tulburările autoimune. Traducerea clinică viitoare va necesita o fabricație scalabilă, evaluări riguroase de siguranță și strategii de combinație cu ICB și terapiile cu receptor chimeric de antigen (CAR)-T.
