Retatrutid contribuie la îmbunătățirea metabolismului în obezitate și diabetul de tip 2, conform unui studiu
O analiză post-hoc a două studii clinice de fază 2 leagă tratamentul cu retatrutid de modificări în oxidarea acizilor grași, biomarkerii insulinorezistenței și metabolismul lipidic, oferind noi indicații despre cum acest medicament cu acțiune pe trei receptori poate îmbunătăți sănătatea cardiometabolică.
Un studiu recent publicat în The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism a arătat că tratamentul cu retatrutid a modificat metabolitul asociat cu insulinorezistența și oxidarea acizilor grași (FAO) la persoanele cu obezitate, cu sau fără diabet de tip 2 (T2D). Aceste schimbări au fost corelate cu o sănătate metabolică îmbunătățită. Rezultatele susțin necesitatea unor investigații de amploare pentru utilizarea retatrutidului în îmbunătățirea sănătății generale a persoanelor cu comorbidități frecvent întâlnite, cum ar fi obezitatea și T2D. Dacă aceste tratamente vor fi validate în studii ulterioare pe populații diverse, ar putea ajuta la reducerea poverii bolilor cardiometabolice și la îmbunătățirea calității vieții pacienților la nivel global.
Retatrutid este un medicament sintetic care acționează simultan asupra mai multor receptori. Acționând asupra receptorilor pentru peptidele 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), glucagon (GCG) și polipeptidul insulinotropic dependent de glucoză (GIP), acest medicament poate modula nivelul glucozei din sânge și echilibrul energetic. Oamenii de știință investighează efectele retatrutidului în tratamentul obezității și T2D. În studiile clinice de fază 2, acest medicament a îmbunătățit greutatea corporală, masa de grăsime și nivelurile de hemoglobină glicozilată (HbA1c) la persoanele cu obezitate, cu sau fără T2D. Participanții au prezentat, de asemenea, o reducere a circumferinței taliei, a tensiunii arteriale, a glucozei sanguine în repaus și a nivelurilor de insulină, împreună cu eliminarea aproape completă a grăsimii hepatice într-un substudiu anterior MASLD. Retatrutid a fost în general bine tolerat, fără probleme majore de siguranță raportate.
În studiul actual, cercetătorii au realizat o analiză post-hoc exploratorie pentru a măsura modificările lipidomului și metabolomului plasmei de repaus la participanții care au primit retatrutid. De asemenea, au explorat modificările biochimice subiacente schimbărilor metabolice observate la participanți.
Studiul a analizat probele de plasmă de repaus obținute din două studii clinice randomizate de fază 2 realizate anterior. Aceste studii au inclus persoane cu obezitate, cu sau fără T2D. Studiul privind obezitatea a inclus indivizi cu indice de masă corporală (IMC) între 27 și 30 kg m-² și cel puțin o afecțiune legată de greutate, precum și indivizi cu IMC ≥30 kg m-². În acest studiu, participanții au primit subcutanat retatrutid (1,0 mg, 4,0 mg, 8,0 mg, 12 mg) sau placebo o dată pe săptămână timp de 48 de săptămâni.
Studiul T2D a inclus indivizi cu HbA1c între 7,0 și 10,5% și IMC între 25 și 50 kg m-². Acești indivizi au fost tratați cu metformin sau cu dietă și exerciții fizice timp de ≥3,0 luni înainte de studiu. Participanții au primit injecții subcutanate săptămânal cu retatrutid la doze de 0,5 mg, 4,0 mg, 8,0 mg sau 12 mg, placebo sau 1,5 mg dulaglutid timp de 36 de săptămâni.
Analiza post-hoc a inclus 282 de participanți din studiul de obezitate și 213 pacienți cu T2D. Cercetătorii au colectat probe la inițierea studiului, săptămâna 24 și săptămâna 48 pentru participanții din studiul de obezitate. Timpurile de colectare a probelor au fost la început, săptămâna 24 și săptămâna 36 pentru participanții din studiul T2D. Echipa a efectuat cromatografie lichidă-spectrometrie de masă în tandem (LC-MS/MS) pentru a monitoriza modificările metabolice și lipidomice după terapia cu retatrutid. Au fost utilizate modele mixte pentru analiza statistică. De asemenea, s-a realizat o analiză de mediere pentru a evalua contribuția tratamentului la schimbările observate.
Retatrutid, la doze mai mari, a modificat concentrațiile metabolitilor. Cercetătorii au observat schimbări proeminente în acetilcarnitină (C2), 3-hidroxibutirat (3-HB), acilcarnitine cu lanț mediu și lung (ACs) și carnitină liberă (C0). Acestea sunt jucători cheie în metabolismul acizilor grași mitocondriali, lucrând împreună pentru a transporta, procesa și reglementa acizii grași pentru producția de energie. Deși C2 și 3-HB au crescut, iar C0 a scăzut, mai multe acilcarnitine cu lanț mediu și lung au crescut inițial, iar răspunsurile legate de FAO s-au atenuat până în săptămâna 48. Schimbările comune în 3-HB și raportul C2/C0 au reprezentat aproximativ 23% din efectele tratamentului de reducere a greutății la participanții fără T2D. La pacienții cu T2D, efectele au fost mai slabe, reprezentând mai puțin de 13%.
Tratamentul cu retatrutid a dus, de asemenea, la modificări ale aminoacizilor cu lanț ramificat (BCAAs) și ale produselor lor catabolice legate de insulinorezistență. Medicamentul a redus nivelurile de 2-aminoadipic acid (2-AAA), trigliceride (TGs) îmbogățite cu acizi grași cu lanț scurt și saturat, precum și urat în ambele populații de studiu, în timp ce 2-hidroxibutirat (2-HB) a fost redus mai semnificativ în cohorta T2D și în principal în săptămâna 48 în studiul de obezitate.
La 24 de săptămâni, participanții din studiul de obezitate au prezentat modificări metabolice dependente de doză. Cercetătorii au observat creșteri notabile de aproape 198% în 3-HB și 95% în raportul C2/C0 la doza de 12 mg în acești participanți. Nivelurile de valină și alanină au scăzut semnificativ. Până în săptămâna 48, răspunsurile legate de FAO s-au slăbit, în timp ce schimbările metabolice asociate cu insulinorezistența au persistat. În rândul participanților cu T2D, creșterile în 3-HB și raportul C2/C0 au fost mult mai mici, deși reducerile în BCAAs au fost comparabile cu cele observate în cohorta de obezitate.
Tratamentul cu retatrutid a fost, de asemenea, asociat cu niveluri mai scăzute ale markerului inflamator 2,3-dinor-11β-PGF2α în cohorta T2D, unde au fost analizați mediatorii lipidici. Reducerea a fost menținută timp de 36 de săptămâni în grupurile cu doze de 8 mg și 12 mg. În paralel, nivelurile agonistului PPARγ 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2
