Cercetătorii de la UBC au descoperit o metodă de a viza proteine considerate inaccesibile terapeutic
Cercetătorii de la Universitatea British Columbia și BC Cancer au dezvoltat o nouă metodă de a targeta proteine care au fost mult timp considerate „imposibile de tratat”, deschizând astfel calea pentru noi tratamente pentru cancerul de prostată și alte boli grave.
Cunoscute sub numele de proteine intrinsec dezordonate, aceste proteine cu forme variabile sunt extrem de dificile de țintit cu medicamente din cauza structurii lor flexibile și mereu schimbătoare. Ele joacă un rol central în o gamă largă de boli, inclusiv cancer, tulburări neurodegenerative, boli de inimă și condiții autoimune, însă doar câteva medicamente existente pot targeta aceste proteine.
Într-un studiu publicat astăzi în Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, cercetătorii demonstrează o nouă abordare pentru proiectarea medicamentelor care se leagă mai puternic de aceste proteine și blochează activitatea lor patogenă. În unele cazuri, compușii dezvoltați s-au legat de până la un milion de ori mai strâns decât orice alt medicament raportat anterior.
Această cercetare arată că proteinele considerate anterior imposibile de tratat pot fi vizate cu o eficiență remarcabilă. Descoperirile ar putea avea implicații profunde pentru tratamentul cancerului și al altor boli, oferind o direcție pentru dezvoltarea de noi terapii.
Dr. Marianne D. Sadar, investigator principal, profesor de patologie și medicină de laborator la facultatea de medicină UBC și om de știință distins la BC Cancer.
O provocare de lungă durată în descoperirea medicamentelor
Spre deosebire de majoritatea proteinelor, care se pliază în forme tridimensionale stabile, proteinele dezordonate conțin regiuni flexibile care se schimbă pe măsură ce interacționează cu moleculele din interiorul celulelor. Datorită lipsei siturilor fixe de legare, aceste proteine sunt extrem de dificile de țintit cu medicamente tradiționale.
„Majoritatea descoperirilor de medicamente sunt ca și cum ai proiecta o cheie pentru o încuietoare foarte specifică”, a declarat Dr. Sadar. „Însă proteinele dezordonate nu se comportă deloc ca încuietorile, sunt mai degrabă ca niște fire de spaghete în mișcare.”
Dr. Sadar și echipa sa au dedicat zeci de ani studiului modului de a targeta aceste proteine. În 2008, ei au dezvoltat primul compus capabil să se lege de ele și au avansat două astfel de medicamente în studii clinice, un alt milestone mondial pentru acest domeniu.
În ciuda acestor progrese, obținerea unei legături puternice și constante a rămas o provocare centrală.
O nouă strategie împotriva cancerului de prostată
Studiul recent s-a concentrat pe o proteină specifică, receptorul androgen, care stimulează creșterea majorității cancerelor de prostată.
În loc să se potrivească într-un singur loc fix, cercetătorii au dezvoltat compuși care interacționează cu regiunea mobilă a proteinei, îngheață în starea inactivă și împiedică activarea genelor care contribuie la creșterea cancerului.
„Este o realizare majoră. Medicamentele noastre țintite au avut o afinitate de legare de un milion de ori mai mare decât medicamentele existente care vizează aceste regiuni”, a afirmat Dr. Natalie Strynadka, profesor de biochimie și biologie moleculară la facultatea de medicină UBC.
Prin modificarea sistematică a compușilor la nivel molecular, cercetătorii au identificat mai mulți candidați promițători care au reușit să oprească receptorul. În studii pe animale, câțiva compuși au încetinit creșterea cancerului de prostată mai eficient decât un tratament comun utilizat pentru această afecțiune.
„Ceea ce ne-a surprins a fost cât de eficient s-au putut atașa aceste molecule de o proteină care nu are o structură fixă”, a spus Dr. Raymond Andersen, profesor în cadrul departamentului de chimie al UBC. „Am reușit să oprim receptorul androgen chiar și în situații în care medicamentele actuale pentru cancerul de prostată nu mai funcționează.”
Cercetătorii își propun acum să avanseze cei mai promițători candidați către studii clinice, având ca scop dezvoltarea de medicamente pentru cancerul de prostată care pot fi utilizate mai devreme în tratament și cu mai puține efecte secundare. Deoarece proteinele dezordonate sunt implicate în multe boli, ei afirmă că abordarea ar putea avea un impact mult mai larg.
„Dacă abordarea continuă să se dovedească de succes, aceasta ar putea extinde dramatic numărul de proteine pe care oamenii de știință le pot ținti cu medicamente, transformând ceea ce odată era considerat un impas într-o nouă frontieră promițătoare pentru descoperirea medicamentelor”, a spus Dr. Sadar.
