COMPASS ajută celulele T reglatoare să prevină inflamația intestinală
Trilioane de bacterii trăiesc în intestinul uman fără a provoca o reacție imună. O echipă de cercetători de la St. Jude Children’s Research Hospital a descoperit un mecanism care ajută la menținerea acestui echilibru delicat.
Un studiu publicat recent în Science Advances a arătat că celulele T reglatoare, un tip de celulă imunitară, utilizează o cale de reglementare a genei cunoscută sub numele de COMPASS pentru a suprima reacțiile imune inadecvate și a preveni inflamația letală și autoimunitatea.
În organism, celulele imune fac distincția între „self” și „non-self”, eliminând ceea ce consideră a fi străin, cum ar fi virusurile și bacteriile. Această distincție este complicată în intestin, unde există microbiota intestinală, o comunitate de bacterii benefice. Celulele T reglatoare împiedică alte celule imune să reacționeze inadecvat la aceste bacterii, însă factorii genetici care reglează acest proces erau slab înțeleși. Pentru a identifica acești factori, cercetătorii de la St. Jude au utilizat un screening CRISPR, descoperind că gena Wdr82, un component cheie al căii de activare a genei COMPASS, joacă un rol esențial în menținerea toleranței imune intestinale de către celulele T reglatoare.
„Am descoperit că, în condiții normale, calea COMPASS permite celulelor T reglatoare să prevină inflamația și autoimunitatea în intestin. Când această cale este compromisă, sistemul imunitar nu mai recunoaște aceste bacterii ca fiind inofensive, ci le tratează ca pe niște declanșatoare inflamatorii”, a declarat Yongqiang Feng.
Cercetătorii au observat că, atunci când au eliminat Wdr82 din celulele T ale modelului animal, s-a dezvoltat o inflamație severă și autoimunitate în intestin și, într-o măsură mai mică, în inimă și plămâni, procesul devenind letal în cele din urmă. Introducerea celulelor T reglatoare funcționale cu Wdr82 intact în aceste modele a inversat procesul bolii și a prevenit decesul. De asemenea, tratamentul cu antibiotice, care a eliminat majoritatea bacteriilor intestinale, a prevenit inflamația și consecințele sale catastrofale.
„Rezultatele noastre sugerează că celulele T reglatoare cu defecte în calea COMPASS nu pot acționa ca o barieră de protecție între bacteriile intestinale și reacțiile inflamatorii ale altor celule imune”, a adăugat Feng.
Deși Wdr82 este exprimat în toate tipurile de celule T, pierderea sa nu a afectat toate subtipurile în mod egal. Celulele T reglatoare și-au pierdut funcția protectoare, în timp ce celulele T efectoare inflamatorii și-au păstrat activitatea. Aceste descoperiri dezvăluie că o cale de reglementare a genei utilizată pe scară largă poate avea un rol specializat în menținerea echilibrului imun, contestând presupunerea că astfel de căi funcționează similar în toate tipurile de celule.
„Ca domeniu, am presupus că regulatorii generali ai expresiei genice, cum ar fi Wdr82, au funcții universale în fiecare tip de celulă T”, a afirmat Feng. „Studiul nostru introduce un nou concept: factorii generali de reglementare pot avea efecte asimetrice în subtipurile de celule T, având roluri specializate în procesele imunologice specifice.”
Această descoperire stabilește un precedent conform căruia asimetria ar putea ascunde surse de autoimunitate inexplicabilă, deoarece cercetătorii au exclus adesea genele exprimate pe scară largă din analizele lor, presupunând că funcționează similar în toate tipurile de celule. Examinarea modului în care căile de reglementare a genei generale operează în populații specifice de celule imune ar putea ajuta la dezvăluirea mecanismelor anterior neobservate, conducând la o mai bună înțelegere a bolii inflamatorii intestinale, alergiilor alimentare și altor condiții autoimune încă netratabile.
„Suntem încântați, deoarece variațiile genetice întâlnite la pacienții cu boli autoimune ar fi putut fi respinse ca cauze potențiale deoarece păreau irelevante pentru celulele T în ansamblu”, a spus Feng. „Acum putem începe să analizăm aceste variante pentru a determina dacă afectează selectiv un anumit subtip de celule T, pentru a înțelege cum provoacă boala și pentru a deschide calea către crearea de tratamente inovatoare.”
