Studiul identifică noi ținte pentru medicamente antivirale împotriva coronavirusurilor
Un studiu realizat de cercetătorii de la Universitatea din California San Diego și de la Universitatea din California, Riverside, a identificat noi ținte pentru medicamente antivirale împotriva coronavirusurilor, inclusiv SARS-CoV-2, virusul care provoacă COVID-19.
Noile ținte ar putea ajuta oamenii de știință să descopere tratamente mai puțin vulnerabile la evoluția rapidă a acestor virusuri.
„Există atât de multe lucruri pe care nu le știm despre coronavirusuri la un nivel biologic fundamental, iar tot ce învățăm ne oferă mai multe opțiuni în dezvoltarea tratamentelor”, a declarat Gene Yeo, PhD, profesor de medicină celulară și moleculară la UC San Diego School of Medicine, director al Centrului pentru Tehnologii și Terapie RNA și director al Sanford Stem Cell Innovation Center. „Dacă vrem să ne menținem înaintea acestor virusuri, trebuie să le înțelegem din interior.”
Studiul, publicat în Nature Communications, a cartografiat interacțiuni anterior necunoscute între RNA-ul care formează genomul SARS-CoV-2 și proteinele implicate în replicarea și reglarea virusului. Echipa a identificat locuri specifice de legare a RNA-ului pentru trei proteine – cofactorul primazei (NSP8), polimeraza RNA-dependentă (NSP12) și nucleocapsida (N) – și a descoperit că perturbarea acestor interacțiuni a redus semnificativ replicarea virală.
Rezultatele oferă o dovadă timpurie a conceptului de a viza interacțiunile RNA-proteină ca strategie de tratament pentru bolile cauzate de coronavirusuri, inclusiv COVID-19.
SARS-CoV-2 evoluează foarte rapid, așa că este important să înțelegem mașinăria esențială a virusului. Dacă ne concentrăm asupra unor elemente esențiale de care virusul depinde pentru a funcționa și care nu pot fi schimbate ușor, virusul este mai puțin probabil să evolueze în afara acestora, ceea ce ar duce la rezistență la medicamente”, a afirmat Joy Xiang, PhD, profesor asistent de științe biomedicale, UCR School of Medicine.
Medicamentele antivirale existente demonstrează deja valoarea viziunii asupra mașinilor virale esențiale. Remdesivir vizează enzima care copiază genomul RNA al virusului, iar nirmatrelvir vizează proteinele virale implicate în procesarea lanțurilor lungi de proteine produse în timpul infecției.
Cercetătorii au folosit o tehnică cunoscută sub numele de eCLIP (cross-linking și imunoprecipitație îmbunătățită) pentru a analiza genomul viral și a determina unde interacționează proteinele virale cu RNA. În loc să examineze doar regiunile prezise anterior ca fiind importante, această abordare le-a permis cercetătorilor să cartografieze interacțiunile pe întregul genom și să identifice locuri neașteptate.
O descoperire a implicat proteina N și o regiune situată la începutul genomului viral cunoscută sub numele de regiunea 5′ netranslatată. Această regiune conține o structură RNA complexă care este prezentă în multe coronavirusuri, dar a cărei funcții precise nu sunt complet înțelese. Cercetătorii au descoperit că interacțiunea sa cu proteina N pare să regleze traducerea, un proces esențial prin care RNA-ul este utilizat pentru a produce proteine.
De asemenea, cercetătorii au identificat o interacțiune anterior necunoscută implicând NSP12 și RNA-ul care codifică proteina virală NSP3. Această descoperire sugerează că RNA-ul viral ar putea juca roluri de reglementare dincolo de simpla sa utilizare ca șablon pentru producerea proteinelor.
„Virusurile par mai simple decât oamenii la prima vedere, dar există o complexitate subiacente a biologiei lor moleculare pe care abia începem să o deșifrăm”, a spus Yeo. „Descoperirile noastre sugerează că RNA-ul viral ar putea avea un rol mai semnificativ în reglementarea proceselor celulare fundamentale decât înțelegeam anterior.”
Cercetătorii au testat apoi dacă regiunile recent identificate ar putea fi perturbate folosind acizi nucleici blocați (LNAs), secvențe scurte de acizi nucleici modificați concepute pentru a se lega de regiuni specifice ale RNA-ului, blocând aceste regiuni de interacțiunea cu proteinele. Blocarea locurilor de interacțiune a redus semnificativ replicarea virală în celulele animale.
Echipa a obținut rezultate similare în celulele pulmonare umane, oferind dovezi suplimentare că interacțiunile ar putea fi relevante pentru infecția umană. Descoperirile lor sugerează că țintirea proceselor virale conservate poate funcționa în diverse celule, organe și organisme gazdă, un factor crucial în pregătirea pentru viitoare pandemii virale, care încep adesea când un virus trece de la animale la oameni.
Cercetarea sugerează, de asemenea, posibilitatea dezvoltării unor tratamente care ar putea funcționa împotriva mai multor coronavirusuri. Deoarece unele dintre proteinele și secvențele RNA implicate în aceste procese ale ciclului de viață viral sunt conservate între coronavirusuri, vizarea acestora ar putea fi mai puțin dependentă de apariția variantelor virale individuale.
„Scopul este de a înțelege aceste interacțiuni fundamentale, astfel încât, în cele din urmă, dezvoltatorii de medicamente să poată elabora terapii care să le vizeze în mod specific”, a afirmat Xiang.
Potrivit cercetătorilor, semnificația mai largă a cercetării se extinde dincolo de COVID-19 și de dezvoltarea unui singur medicament.
„Trebuie să înțelegem biologia fundamentală a acestor virusuri în loc să reacționăm doar la izbucniri”, a spus Xiang. „Există valoare în studierea acestor diferențe biologice, deoarece această înțelegere ne poate oferi noi oportunități de a dezvolta tratamente mai bune.”
