Complexul proteic cohesin joacă un rol esențial în deciziile legate de identitatea celulară
Dezactivarea temporară a unui complex de proteine care organizează ADN-ul în bucle în nucleul celular a dus la o perturbare drastică a structurii tridimensionale a genomului, însă, surprinzător, majoritatea genelor au continuat să funcționeze normal, cercetătorii de la Weill Cornell Medicine au descoperit.
Cercetarea, publicată pe 13 aprilie în Nature Genetics, ajută la clarificarea unui paradox de lungă durată în biologie referitor la arhitectura genomului și funcția celulară, ceea ce ar putea oferi perspective asupra anumitor tulburări de dezvoltare și cancere.
Complexul proteic cunoscut sub numele de cohesin joacă un rol esențial în modelarea structurii tridimensionale a ADN-ului în nucleu. Această organizare nu doar că ajută ADN-ul să se încadreze în nucleu, dar aduce și elemente reglatorii îndepărtate în contact cu genele pe care le controlează, influențând activarea sau dezactivarea genelor pentru a menține identitatea și funcția celulară.
Studiile anterioare sugerează că eliminarea cohesin-ului și a buclelor formate de acesta nu au un impact semnificativ asupra activității genice generale. Totuși, mutațiile în cohesin sunt frecvent întâlnite în cancere și în tulburări cunoscute sub numele de coesinopatii, care afectează dezvoltarea fizică și cognitivă.
Cercetătorii au reanalizat interacțiunea dintre cohesin și activitatea genică folosind celule stem într-un sistem experimental unic. „Am vrut să testăm acest paradox în cele mai provocatoare condiții: imediat după diviziunea celulară, când întreaga arhitectură genomică și programul de expresie genică trebuie reconstruite de la zero”, a declarat Dr. Effie Apostolou.
Studiul a fost condus de studentul la masterat UkJin Lee în laboratorul Apostolou, care a realizat experimentele și analiza computațională.
Când celulele stem se divid, cele două celule fiice trebuie să decidă dacă rămân celule stem sau activează noi programe pentru a deveni specializate. Această selecție de dezvoltare are loc imediat după finalizarea diviziunii celulare, iar oamenii de știință pot ghida această decizie în laborator.
Atunci când cercetătorii au eliminat cohesin-ul în acel moment, au confirmat că acesta este esențial pentru menținerea modului în care ADN-ul este pliat. Fără cohesin, structura genomică generală a fost sever perturbată, majoritatea buclelor de ADN nereușind să se refacă, așa cum a fost demonstrat prin tehnici care cartografiază diferite interacțiuni ADN în trei dimensiuni.
„Dar apoi a venit surpriza mare”, a spus Dr. Apostolou. „Cele mai multe gene au fost în mare parte neafectate.” Chiar și fără organizarea normală a ADN-ului, celulele au reușit să-și restabilească activitatea genică obișnuită, în special cele care au rămas celule stem.
„Aceasta sugerează o memorie moleculară rezistentă care persistă prin diviziunea celulară și permite reactivarea programului de celule stem în absența acestei proteine arhitecturale esențiale”, a declarat Lee, autor principal al studiului. Cercetătorii suspectează că factori suplimentari intervin, formând o memorie moleculară complexă care asigură activarea corectă a genelor la momentul potrivit.
Cu toate acestea, povestea nu se oprește aici. Când cercetătorii au „împins” celulele stem să se diferențieze în tipuri specializate după diviziune, au descoperit că un grup mic de gene nu s-a activat corespunzător fără cohesin.
„Genele vulnerabile tind să fie importante din punct de vedere al dezvoltării, cum ar fi cele care codifică factori de transcripție care dirijează identitatea celulară”, a spus Dr. Apostolou. Aceste gene sunt adesea sechestrate în zone izolate ale genomului și depind de cohesin pentru a le aduce în contact cu elemente ADN îndepărtate care le amplifică activitatea.
Inhibarea acestor interacțiuni poate deruta dezvoltarea normală, împiedicând genele să se activeze atunci când ar trebui sau activând gene incorecte. „Prin urmare, vulnerabilitatea unică a acestor gene la pierderea cohesin-ului ar putea avea efecte pe termen lung asupra dezvoltării și diferențierii corecte”, a afirmat Dr. Apostolou.
În continuare, Dr. Apostolou și laboratorul său vor explora motivele pentru care unele gene depind de cohesin, în timp ce altele pot funcționa normal fără acesta. De asemenea, vor investiga genele vulnerabile la pierderea cohesin-ului și vor evalua cum chiar și perturbările minore în activitatea lor pot conduce la efecte profunde, inclusiv cancer sau deficiențe de dezvoltare.
„Cheia este identificarea acestor gene și înțelegerea motivului pentru care sunt afectate și în ce condiții”, a spus Dr. Apostolou.
