Corectarea mutației genetice ce provoacă epilepsie ereditară severă prin tehnica de base editing
Cercetătorii de la Universitatea din Virginia au utilizat o formă avansată de editare genetică pentru a remedia cauza fundamentală a unei forme severe de epilepsie la șoareci de laborator.
Rezultatele promițătoare sugerează că această abordare ar putea fi folosită în viitor pentru a trata sau a vindeca epilepsiile genetice severe la oameni.
Coordonați de Manoj Patel, PhD, cercetătorii de la UVA au aplicat tehnica de „base editing” pentru a corecta mutația genetică asociată cu epilepsia severă cunoscută sub numele de encefalopatia epileptică și de dezvoltare SCN8A. Această afecțiune determină convulsii, dificultăți de învățare și probleme de mișcare, având, de asemenea, potențialul de a provoca moarte subită.
„Istoric, tratamentele se concentrau doar pe efectele secundare ale mutațiilor genetice; astăzi, putem corecta mutațiile în sine, atacând cauza principală a bolii”, a afirmat Patel, parte a Departamentului de Anesteziologie și al Institutului de Neurologie UVA. „Base editing deschide calea pentru tratarea multor boli genetice, nu doar a celor asociate cu epilepsia, și are potențialul de a îmbunătăți semnificativ calitatea vieții pacienților.”
Epilepsia legată de SCN8A afectează aproximativ 1 din 56.000 de nașteri, reprezentând în jur de 1% din toate cazurile de epilepsie, deși mulți experți consideră că această afecțiune este subdiagnosticată. O mutație în gena SCN8A permite unui volum prea mare de sodiu să pătrundă în neuronii din creier, provocând excitabilitate neuronală excesivă, ceea ce duce la convulsii rezistente la tratament și la probleme de dezvoltare fizică și mentală.
Simptomele epilepsiei legate de SCN8A apar de obicei în primii ani de viață, dar severitatea afecțiunii poate varia considerabil. Cazurile severe prezintă un risc semnificativ de moarte subită în epilepsie (SUDEP).
Având în vedere gravitatea acestei afecțiuni, împreună cu frecvența rezistenței la medicamente a convulsiilor, există o mare nevoie de opțiuni de tratament mai bune. Aceasta a determinat echipa lui Patel să se concentreze asupra cauzei fundamentale. Aceștia au recurs la base editing, o tehnică ce permite modificarea nucleotidelor, elementele de bază ale genelor.
Această tehnică precisă permite evitarea efectelor secundare nedorite asociate cu editarea genetică. Patel și echipa sa au utilizat această abordare pentru a corecta mutația la șoarecii de laborator, constatând că aceasta a eliminat sau redus semnificativ convulsiile și a crescut supraviețuirea generală. De asemenea, a îmbunătățit capacitatea de mișcare a șoarecilor și a redus comportamentele anxioase, folosite ca indicii pentru evaluarea beneficiilor cognitive.
Cercetătorii au observat modificări clare în creierele șoarecilor, sugerând că abordarea lor a avut efectele dorite: fluxul de sodiu în neuroni a fost redus, iar excitabilitatea neuronală dăunătoare, care provoacă convulsii, a fost diminuată.
Aceasta demonstrează că impactul devastator al mutației nu este permanent și poate fi inversat. Am reușit să „vindecăm” eficient șoarecii care purtau această mutație genetică specifică, cunoscută că provoacă epilepsie la unii copii”, a declarat Caeley Reever, cercetător principal în proiect.
Deși este necesară o cercetare suplimentară înainte ca această abordare să fie aplicată ca tratament pentru oameni, Patel este încurajat de descoperirile sale. Această lucrare pavează calea nu doar pentru tratamentul epilepsiei legate de SCN8A, ci și pentru alte epilepsii ereditare, subliniază el. De asemenea, evidențiază potențialul tehnologiei de base editing în combaterea bolilor genetice în general.
„Scopul nostru este să evaluăm această terapie genică la copii cu această variantă specifică SCN8A”, a spus Patel. „Progresele recente în terapia genică oferă promisiuni semnificative pentru pacienții cu boli genetice. În loc să abordeze doar consecințele, aceste abordări permit țintirea directă a cauzei fundamentale – mutația genetică patogenică în sine – cu un adevărat potențial pentru o vindecare.”
Identificarea de noi modalități de a trata și vindeca cele mai complexe boli este o misiune principală a noului Institut Paul și Diane Manning de Biotehnologie de la UVA. Institutul colaborează strâns cu Institutul de Neurologie UVA pentru a avansa înțelegerea noastră asupra creierului și a accelera dezvoltarea de noi tratamente și medicamente pentru epilepsie, boala Alzheimer și alte tulburări neurologice.
Cercetările au fost publicate în Journal of Clinical Investigation. Articolul este accesibil gratuit.
