Un nou coronavirus din Kenya utilizează CEACAM6 uman pentru a pătrunde în celule, stârnind îngrijorări
Un coronavirus recent caracterizat, provenit de la lilieci, poate să se atașeze de un receptor uman găsit în plămâni, oferind cercetătorilor o nouă dovadă importantă despre modul în care unele virusuri animale pot să treacă la oameni.
Într-un studiu recent publicat în revista Nature, cercetătorii au demonstrat că alfa-coronavirusurile de la lilieci (Cardioderma cor) pot folosi molecula umană CEACAM6 (carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 6) ca receptor pentru a pătrunde în celule în sisteme experimentale.
În contextul creșterii semnificative a caracterizării virusurilor cu potențial zoonotic, în special a coronavirusurilor (CoVs), de la debutul pandemiei COVID-19, intrarea în celule reprezintă prima barieră pentru transferul viral între specii. Identificarea virusurilor cu potențial zoonotic pe baza capacității lor de a pătrunde în celulele umane este esențială pentru predicția, pregătirea și prevenirea pandemiilor.
Cercetătorii au folosit o metodă algoritmică pentru a selecta proteinele spike ale alfa-CoV care să reflecte diversitatea cunoscută a acestora. Au fost selectate 40 de secvențe de proteine spike, reprezentând 53,4% din diversitatea filogenetică. Majoritatea acestor proteine au fost obținute din alfa-CoV cu origine necunoscută de la lilieci.
Ulterior, cercetătorii au verificat dacă proteinele spike din biblioteca alfa-CoV pot pătrunde în celule prin intermediul receptorilor APN (aminopeptidază N) sau ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei 2). S-a constatat că majoritatea alfa-CoV nu utilizează APN sau ACE2 pentru a pătrunde în celule. Totuși, două alfa-CoV de la lilieci au folosit receptori APN nonumani.
În continuare, echipa a investigat mai multe linii celulare umane pentru a evalua sensibilitatea acestora la proteinele spike ale alfa-CoV. În urma screening-ului, doar coronavirusul uman HCoV-229E, HCoV-NL63 și un coronavirus de la lilieci (BtCoV-KY43) au reușit să pătrundă în celulele umane. Secvența proteinei spike a BtCoV-KY43 a fost izolată inițial din lilieci heart-nosed din Kenya.
Cercetătorii au folosit o metodă bazată pe aviditate pentru a identifica receptorul uman care facilitează intrarea BtCoV-KY43. Prin utilizarea domeniului de legare a receptorului (RBD) al proteinei spike a CcCoV-KY43 ca prădător, au fost identificate trei interacțiuni, toate cu paralogii CEACAM (CEACAM6, CEACAM3 și CEACAM5). Supraproducția acestor proteine CEACAM într-o linie celulară nonpermisivă a arătat că doar expresia CEACAM6 a crescut semnificativ permisivitatea. În contrast, utilizarea anticorpilor monoclonali împotriva CEACAM6 a blocat intrarea celulară.
Analizele din Human Cell Atlas au identificat plămânul, colonul și bronhiile ca țesuturi cu cele mai mari număr de celule care exprimă CEACAM6. În plus, celulele epiteliale din plămâni, celulele alveolare de tip 1 și celulele goblet, adesea vizate de virusurile respiratorii, au arătat cea mai mare expresie a CEACAM6. Este demn de remarcat faptul că expresia CEACAM6 în plămânii umani este mai răspândită și mai ridicată decât a oricărui receptor cunoscut pentru coronavirusurile umane.
Cercetătorii au descoperit că RBD-ul proteinei spike a CcCoV-KY43 se leagă de domeniul amino-terminal al CEACAM6. De asemenea, au rezumat datele de eșantionare a liliecilor din Kenya pentru a identifica zonele cu potențial de spillover și au constatat că centrele populaționale umane din regiunile de coastă sud-est ale țării sunt expuse unui risc crescut. Sera umană din această regiune a arătat o reactivitate limitată la RBD-ul CcCoV-KY43, fără dovezi semnificative de spillover recent, cu unele semnale ce sugerează răspunsuri anticorpale încrucișate.
Recent, au fost publicate două secvențe CcCoV (CcCoV 2A și CcCoV 2B) din centrul Kenyiei; ambele sunt relativ divergente, CcCoV 2B fiind mai apropiat de CcCoV-KY43, iar CcCoV 2A mai îndepărtat. În ciuda variabilității, a fost confirmată intrarea celulară dependentă de CEACAM6 uman pentru pseudotipurile CcCoV-2A. Investigațiile suplimentare au arătat că CEACAM6 uman este un receptor pentru alte alfa-CoV divergente din Kenya, în timp ce virusurile înrude din China și Rusia europeană au arătat o utilizare mai restrânsă a receptorilor CEACAM6 asemănători nonumani.
În concluzie, deși un interes semnificativ a fost îndreptat spre descoperirea CoV, spillover și caracterizarea rezervorului, cercetarea s-a concentrat în principal pe beta-CoV, cu o atenție limitată acordată alfa-CoV. Descoperirea că un alfa-CoV din Kenya, CcCoV-KY43, are tropism pentru celulele umane contribuie la evaluarea riscurilor zoonotice pentru comunitățile de sănătate publică. În general, aceste descoperiri subliniază potențialul de transmitere la oameni și oferă caracterizări care pot îmbunătăți eforturile de prevenire și pregătire pentru pandemii.
