De ce Ozempic nu este eficient pentru toți: o descoperire științifică recentă
Peste o pătrime dintre persoanele cu diabet de tip 2 utilizează agonisti ai receptorilor GLP-1, o clasă de medicamente prescrise pe scară largă. Totuși, o cercetare recentă realizată de Stanford Medicine și colaboratori internaționali sugerează că aceste medicamente ar putea fi mai puțin eficiente pentru anumite persoane din cauza diferențelor genetice.
Aproximativ 10% din populație poartă anumite variante genetice asociate cu un fenomen recent identificat numit rezistență la GLP-1. La aceste persoane, nivelurile hormonului GLP-1 (peptid glucagon-like 1), care ajută la reglarea glicemiei, sunt de fapt mai mari decât normal, dar par a fi mai puțin eficiente în îndeplinirea rolului lor.
Nu este încă clar dacă aceste variante genetice influențează rezultatele în ceea ce privește pierderea în greutate de la medicamentele GLP-1, cum ar fi Ozempic și Wegovy, care sunt utilizate tot mai mult pentru tratarea obezității. Aceste medicamente sunt de obicei prescrise la doze mai mari pentru pierderea în greutate decât pentru diabet.
Studiul, publicat pe 29 martie în Genome Medicine, s-a concentrat pe modul în care aceste medicamente afectează glicemia. Reprezintă un deceniu de muncă ce a implicat experimente atât pe oameni, cât și pe șoareci, împreună cu analiza datelor din studiile clinice.
„În unele dintre studiile clinice, am observat că indivizii care aveau aceste variante nu au reușit să își reducă nivelul glicemiei la fel de eficient după șase luni de tratament,” a spus Anna Gloyn, DPhil, profesor de pediatrie și de genetică, și unul dintre autorii seniori ai studiului. La acel moment, un medic ar schimba probabil regimul medicamentos al pacientului. Cunoașterea din timp a celor care sunt susceptibili să răspundă ar ajuta pacienții să obțină mai repede medicamentele potrivite – un pas către medicina de precizie, a mai adăugat Gloyn.
Celălalt autor senior este Markus Stoffel, MD, PhD, profesor de boli metabolice la Institutul de Științe ale Sănătății Moleculare, ETH Zurich în Elveția. Autorii principali ai studiului sunt Mahesh Umapathysivam, MBBS, DPhil, un endocrinolog și cercetător clinic la Universitatea Adelaide din Australia și un fost trainee cu Gloyn, și Elisa Araldi, PhD, profesor asociat de medicină și chirurgie la Universitatea din Parma în Italia și un fost trainee cu Stoffel.
„Când tratez pacienți în clinica de diabet, observ o mare variație în răspunsul la aceste medicamente bazate pe GLP-1 și este dificil să prezic acest răspuns în mod clinic,” a afirmat Umapathysivam. „Aceasta este prima etapă în utilizarea compoziției genetice a cuiva pentru a ne ajuta să îmbunătățim procesul decizional.”
Deși aceasta este cea mai detaliată investigație de până acum asupra rezistenței la GLP-1, mecanismul biologic de bază rămâne necunoscut.
„Aceasta este întrebarea de un milion de dolari,” a spus Gloyn. „Am bifat această listă enormă de modalități prin care am crezut că ar putea apărea rezistența la GLP-1. Indiferent de ceea ce am făcut, nu am reușit să identificăm precis motivul pentru care sunt rezistenți.”
Studiul a fost axat pe două variante genetice specifice care afectează o enzimă numită PAM (peptidil-glicină alfa-amidază monooxigenază). Această enzimă joacă un rol unic în activarea multor hormoni din organism, inclusiv GLP-1.
„PAM este o enzimă cu adevărat fascinantă deoarece este singura enzimă pe care o avem capabilă de un proces chimic numit amidare, care crește durata de viață sau potența peptidele biologic active,” a declarat Gloyn.
„Am crezut că, dacă ai o problemă cu această enzimă, vor exista multiple aspecte ale biologiei tale care nu funcționează corect.”
Cercetările anterioare au arătat deja că variantele PAM sunt mai frecvente la persoanele cu diabet și pot afecta secreția de insulină din pancreas. Echipa a vrut să determine dacă aceste variante afectează, de asemenea, GLP-1, un hormon produs în intestin care ajută la controlul glicemiei după mese stimulând secreția de insulină, încetinind golirea gastrică și reducând apetitul. Medicamentele agoniste ale receptorilor GLP-1 sunt concepute pentru a imita acest hormon.
Pentru a investiga, cercetătorii au studiat adulți cu și fără o variantă PAM cunoscută sub denumirea p.S539W. Participanții au consumat o soluție zaharoasă, iar sângele lor a fost testat la fiecare cinci minute pe parcursul unei perioade de patru ore. (Au studiat participanți fără diabet deoarece boala introduce variabile confuzive.)
Echipa se aștepta inițial ca persoanele cu varianta PAM să aibă niveluri mai scăzute de GLP-1, posibil pentru că hormonul ar fi mai puțin stabil fără o procesare adecvată.
„Ceea ce am observat de fapt a fost că aveau niveluri crescute de GLP-1,” a spus Gloyn. „Aceasta a fost opusul a ceea ce ne-am imaginat că vom găsi.”
„În ciuda faptului că persoanele cu varianta PAM aveau niveluri circulante mai mari de GLP-1, nu am observat dovezi ale unei activități biologice mai mari. Nu își reduceau nivelurile de glicemie mai repede. A fost nevoie de mai mult GLP-1 pentru a avea același efect biologic, ceea ce înseamnă că erau rezistenți la GLP-1.”
Pentru a confirma descoperirile în rândul oamenilor și șoarecilor, cercetătorii au petrecut câțiva ani verificându-le prin multiple abordări.
„Nu am putut înțelege acest lucru, motiv pentru care am căutat cât mai multe modalități diferite pentru a vedea dacă aceasta era o observație robustă,” a declarat Gloyn.
Au colaborat cu oameni de știință din Zurich care studiau șoareci care nu aveau gena PAM. Acești șoareci au arătat semne similare de rezistență la GLP-1, cu niveluri de hormon crescute care nu au îmbunătățit controlul glicemiei.
Unul dintre rolurile cheie ale GLP-1 este încetinirea golirii gastrice, ceea ce ajută la reglarea glicemiei și contribuie la pierderea în greutate. La șoarecii fără gena PAM, alimentele au trecut prin stomac mai repede, iar tratamentul cu medicamente GLP-1 nu a încetinit acest proces.
Cercetătorii au mai constatat o reducere a reacției la GLP-1 atât în pancreas, cât și în intestinul acestor șoareci. Totuși, numărul receptorilor GLP-1 în aceste țesuturi a rămas neschimbat.
Experimente suplimentare cu colaboratori din Copenhaga au arătat că defectul PAM nu afectează modul în care GLP-1 se leagă de receptorul său sau modul în care semnalele sunt transmise. Aceasta sugerează că rezistența apare mai departe în calea biologică.
Pentru a înțelege cum rezistența la GLP-1 afectează rezultatele tratamentului, echipa a analizat datele din mai multe studii clinice care au implicat persoane cu diabet.
Într-o
