Deriva mezodermală: o explicație pentru pierderea identității celulelor îmbătrânite
O nouă revizuire susține că procesul de îmbătrânire nu este doar o acumulare de defecte moleculare, ci o derivație progresivă în identitatea celulară, care leagă inflamația, fibroză, deteriorarea mitocondrială și declinul țesuturilor.
Recent, o revizuire publicată în revista Cell a propus deriva mezodermală (MD) ca un cadru convergent pentru caracteristicile îmbătrânirii.
Biologia îmbătrânirii a fost adesea încadrată în termenii caracteristicilor canonice. Totuși, traducerea acestor caracteristici în geromedicina clinică este provocatoare. Aceste caracteristici pot să nu surprindă procesele de ordin superior care leagă disfuncția celulară de îmbătrânirea la nivel de organism și țesut. MD este un proces de eroziune progresivă a stării celulare, în care celulele își pierd aspecte ale identității originale și dobândesc sau intensifică trăsături mezodermale.
Deși această adaptabilitate este esențială în timpul embriogenezei sau al reparării țesuturilor, activarea disfuncțională sau cronică a fost implicată în procesul de îmbătrânire. Datorită capacității sale de a coordona procesele la nivelul țesuturilor și celulelor, MD ar putea servi ca un principiu organizator care leagă caracteristicile îmbătrânirii. Este important de menționat că MD este descrisă ca un spectru de stări celulare parțiale sau hibride, mai degrabă decât o conversie absolută în celule mezodermale.
Legătura dintre MD și caracteristicile îmbătrânirii este clară. Aceste caracteristici sunt un cadru acceptat pe scară largă pentru organizarea proceselor sistemice, celulare și moleculare care contribuie la declinul funcțional asociat vârstei. O caracteristică trebuie să îndeplinească trei criterii pentru a se califica: trebuie să se manifeste în timpul îmbătrânirii normale, să accelereze îmbătrânirea atunci când este exacerbată experimental și să inverseze sau să întârzie îmbătrânirea prin modulare terapeutică.
Caracteristicile pot fi împărțite în trei categorii: primare, antagoniste și integrative. Caracteristicile primare, cum ar fi atriția telomerilor și instabilitatea genomică, induc daune moleculare, inițiind procesul de îmbătrânire. Caracteristicile antagoniste, precum senescența celulară și disfuncția mitocondrială, apar ca răspunsuri adaptive pentru a contracara daunele, dar devin dăunătoare prin activarea cronică. Caracteristicile integrative, cum ar fi disbioza și inflamația cronică, reflectă consecințele daunelor și ale răspunsurilor maladaptive, culminând în disfuncția țesuturilor.
Instabilitatea genomică rezultă din procese endogene, cum ar fi erorile de replicare și daunele oxidative, precum și din atacuri biologice, fizice și chimice externe. Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că instabilitatea genomică este atât un factor declanșator, cât și o consecință a MD. Stresorii genotoxici, cum ar fi chimioterapia și iradierea, induc leziuni ADN care activează căile de răspuns la daunele ADN, declanșând MD. Pe de altă parte, factorii responsabili de menținerea genomului sunt bariere în calea MD.
În plus, MD și instabilitatea genomică formează un ciclu autoîntăritor, care, în țesuturile îmbătrânite, accelerează declinul funcțional și remodelarea fibrotică. Disfuncția mitocondrială induce procesele MD. Excesul de specii reactive de oxigen mitocondrial (ROS) activează factori de transcripție ai tranziției epiteliale la mezoderm (EMT), precum și factorul de creștere transformant (TGF)-β, promovând activarea fibroblastelor și fibroză.
Mitofagia elimină mitocondriile deteriorate. Deficiența mitofagiei legată de vârstă menține semnalele pro-fibrotice și EMT, în timp ce restabilirea acesteia diminuează fibroză și tranziția endotelială la mezoderm (EndoMT). Între timp, MD modelează reciproc funcția și structura mitocondrială. TGF-β declanșează daune ADN mitocondial și o scădere a respirației în timpul activării miofibroblastelor, stimulând ROS mitocondriale în celulele epiteliale.
Inflamația cronică remodelaază microambientul țesutului, promovând disfuncția progresivă. MD și inflamația formează un ciclu bidirecțional. Citokinele inflamatorii induc MD: interleukina (IL)-1β, factorul de necroză tumorală (TNF)-α și IL-6 intensifică expresia factorilor de transcripție EMT în populațiile de fibroblaste, epiteliale și endoteliale. La rândul lor, celulele care suferă MD secretă citokine, metaloproteinaze ale matricei și chimiokine, menținând inflamația sistemică și locală.
Recunoașterea MD ca un integrator la nivel de sisteme al îmbătrânirii deschide noi oportunități terapeutice și diagnostice. Quantificarea MD în diferite țesuturi ar putea permite detectarea timpurie a stărilor celulare maladaptive, rafinarea stratificării riscului de boală și furnizarea de biomarkeri pentru monitorizarea răspunsului terapeutic. MD se manifestă atât în circulație, cât și în țesuturi, oferind oportunități de dezvoltare a biomarkerilor.
Reprogramarea chimică sau inducerea factorilor Yamanaka inițiază tranziția mezodermală la epitelială (MET). În timpul reprogramării timpurii, suprimarea genelor mezodermale și somatice precede activarea epitelială, creând o fereastră scurtă pentru remodelarea peisajului epigenetic al celulelor îmbătrânite fără a pierde identitatea celulară. Acest principiu, reprogramarea parțială, reprezintă conceptul invers al EMT, contracarează MD și șterge semnăturile de vârstă epigenetică.
Resetarea epigenomului și transcriptomului prin reprogramarea parțială poate restabili funcțiile celulare compromise odată cu înaintarea în vârstă. În modelele de șoareci cu îmbătrânire prematură, reprogramarea parțială îmbunătățește capacitatea de reparare a ADN-ului. În îmbătrânirea fiziologică, reprogramarea pe termen scurt îmbunătățește căile de reparare a ADN-ului. Reprogramarea parțială restabilește, de asemenea, capacitatea regenerativă a mai multor organe, inclusiv ficatul, inima, retina, creierul și mușchii scheletici.
Reprogramarea bazată pe terapie genică a demonstrat că poate extinde durata de viață și inversa fenotipurile de îmbătrânire la șoareci îmbătrâniți. Abordările de reprogramare chimică resetează, de asemenea, identitatea celulelor somatice către pluripotentă. În plus, regimurile personalizate induc fenotipuri de rejuvenare și inversează programele EMT fără a pierde identitatea celulară. În general, reprogramarea parțială poate contracara MD și reseta mai multe caracteristici ale îmbătrânirii. Cu toate acestea, autorii atrag atenția că aceste abordări rămân în mare parte preclinice și necesită control atent din cauza riscurilor, cum ar fi tumorigen
